Esta página foi traduzida automaticamente e a precisão da tradução não é garantida. Por favor, consulte o versão em inglês para um texto fonte.

Suplementação pré-natal de melatonina para neuroproteção na restrição do crescimento fetal (PROTECTMe)

3 de junho de 2025 atualizado por: Dr Kirsten R. Palmer, Monash University

Um estudo triplo-cego, randomizado, de grupo paralelo controlado por placebo para avaliar o impacto da suplementação de melatonina pré-natal materna nos resultados do neurodesenvolvimento na primeira infância no cenário de restrição grave do crescimento fetal prematuro

A restrição de crescimento fetal (RCF) é um problema de saúde significativo, afetando 20.000 gestações australianas todos os anos. A FGR não detectada é um dos principais fatores de risco para natimorto, mas a FGR também pode causar prejuízos significativos nos resultados de saúde de curto e longo prazo para a criança.

É um fator de risco importante para o nascimento prematuro e é uma via causal reconhecida para a lesão do neurodesenvolvimento subjacente ao comprometimento cognitivo e comportamental e à paralisia cerebral. Os cuidados obstétricos atuais concentram-se na detecção do feto com crescimento restrito e, em seguida, na avaliação ultrassonográfica do bem-estar fetal para orientar o momento do parto. Esta abordagem procura maximizar a idade gestacional do feto no momento do parto para minimizar os riscos de prematuridade, enquanto entrega o feto a tempo de reduzir a probabilidade de natimorto. Atualmente, não existem terapias que possam maximizar o bem-estar fetal no cenário de restrição de crescimento e minimizar a frequência de lesões cerebrais adquiridas no período pré-natal devido à hipóxia intrauterina.

Este estudo triplo-cego, randomizado, de grupos paralelos e controlado por placebo administrará melatonina materna ou suplementação de placebo no pré-natal no cenário de RCF grave de início precoce para determinar se a melatonina pode PROTEGER o cérebro fetal e levar a melhores resultados de neurodesenvolvimento.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Após a detecção de RCF, os objetivos atuais do atendimento clínico centram-se na avaliação do bem-estar fetal e na evidência de uma adaptação fisiológica à insuficiência placentária. Esta informação orienta o momento dos esteroides, se indicado, e o planejamento do parto para minimizar a probabilidade de natimorto. O sulfato de magnésio é a única terapia disponível que demonstrou melhorar o desenvolvimento do cérebro fetal no cenário de insuficiência placentária e hipóxia. O sulfato de magnésio atua reduzindo a liberação de glutamato em um ambiente hipóxico, provavelmente minimizando a lesão cerebral hipóxica. Parece reduzir o risco de paralisia cerebral subsequente em aproximadamente 30%. No entanto, o sulfato de magnésio é usado apenas nas horas imediatamente anteriores ao nascimento, enquanto uma proporção significativa de lesão cerebral subjacente na RCF provavelmente ocorre nos dias ou semanas anteriores. O uso de um suplemento seguro, administrado pela mãe, iniciado nas semanas anteriores ao nascimento, pode fornecer benefícios adicionais significativos na redução das complicações enfrentadas por bebês prematuros no cenário de insuficiência placentária.

A melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina) é um hormônio lipossolúvel endógeno produzido principalmente pela glândula pineal em humanos. Ele fornece sinais de tempo circadianos e sazonais devido ao controle neuroendócrino em resposta à luz do dia. Como tal, a secreção de melatonina é relativamente baixa durante o dia, com um aumento exponencial na síntese e secreção ocorrendo a partir do meio da tarde e com pico à meia-noite.

Além dos sinais de tempo, a melatonina é um poderoso antioxidante, atuando tanto como um eliminador direto dos radicais livres de oxigênio, especialmente o radical hidroxila altamente prejudicial, quanto indiretamente através da regulação positiva de enzimas antioxidantes, incluindo glutationa peroxidase, glutationa-redutase, superóxido dismutase e catalase. Os metabólitos da melatonina fornecem mais efeito antioxidante.

A melatonina é um tratamento atraente para uso como neuroprotetor fetal na gravidez, pois atravessa livremente a barreira placentária e hematoencefálica. Ele também tem um excelente perfil de segurança sem efeitos adversos conhecidos. A placenta expressa receptores para a melatonina e, portanto, a melatonina pode proteger contra o estresse oxidativo gerado pela lesão de isquemia-reperfusão da placenta.

A melatonina foi estudada em vários ensaios clínicos relacionados à reprodução humana e para diferentes propósitos. No entanto, nenhum estudo randomizado avaliando o papel da melatonina na neuroproteção fetal foi concluído. A melatonina foi avaliada na tecnologia de reprodução assistida, onde a qualidade dos oócitos é vital para o sucesso da fertilização in vitro (FIV). A melatonina e o mio-inositol são dois compostos encontrados no fluido folicular importantes para a maturação e qualidade oocitária. Tamura et ai. (em 2008) e Rizzo et al. (em 2010) conduziram estudos clínicos onde co-trataram pacientes com 2 miligramas (mg) e 3 mg de melatonina, respectivamente. Os pacientes do estudo Tamura et al. estudo receberam melatonina desde o quinto dia do ciclo menstrual anterior até o dia da coleta do oócito. Ambos os estudos revelaram melhora na qualidade do oócito, mas a tendência de aumentar as taxas de gravidez não alcançou significância estatística. Um estudo conduzido por Unfer et al. em 2011 administrou 2g de mio-inositol, 200µg de ácido fólico mais 3mg de melatonina por dia durante 3 meses a mulheres que não conseguiram engravidar em ciclos anteriores de fertilização in vitro, no início de um novo ciclo de fertilização in vitro. Este tratamento resultou em um total de 13 gestações, das quais 9 foram confirmadas por ultrassonografia e 4 sofreram aborto espontâneo. O tratamento continuou após a conclusão do ciclo de fertilização in vitro, durante toda a gravidez até o parto. O tratamento foi associado a oócitos de melhor qualidade e gestações mais bem-sucedidas. Todos os bebês que nasceram de gestações tratadas com melatonina estavam em condições saudáveis, sem anormalidades.

Para avaliar a transferência materno-fetal de melatonina, um estudo de Okatani et al. em 1998 administrou uma dose oral única de 3mg de melatonina a 33 mulheres a termo (37-40 semanas de gestação) 1 a 4 horas antes de uma cesariana planejada. Os níveis de melatonina foram avaliados no sangue venoso materno e no sangue arterial e venoso umbilical. Um total de 12 gestantes saudáveis ​​de parto vaginal serviram como controle. A administração de melatonina levou a um aumento rápido (20 vezes) nos níveis séricos fetais. Não houve diferenças entre os níveis séricos maternos e fetais de melatonina, sugerindo uma transferência rápida e irrestrita de melatonina da mãe para o feto.

Os mesmos pesquisadores testaram se a melatonina poderia regular as enzimas antioxidantes. Não mais do que 12 horas antes da interrupção voluntária da gravidez (entre 7 e 9 semanas de gestação), uma dose oral de 6 mg de melatonina foi administrada a 47 mulheres grávidas. Um aumento significativo da enzima antioxidante glutationa peroxidase foi observado em homogenatos coriônicos derivados após o procedimento, levando à conclusão de que a melatonina pode fornecer uma proteção indireta contra lesões causadas por espécies reativas de oxigênio, como visto na pré-eclâmpsia, RCF e hipóxia fetal.

A dose usada neste estudo é baseada em dados de um estudo clínico de melatonina para pré-eclâmpsia, mostrando que 30 mg por dia era seguro para mãe e bebê, sem efeitos adversos aparentes. As concentrações de melatonina no sangue do cordão venoso alcançadas permaneceram inalteradas entre uma mãe recebendo 8mg e 30mg por dia de melatonina (concentração de melatonina ~2100pg/mL). Esta concentração no sangue do cordão parece ser suficiente para neuroproteção de acordo com informações em modelos de ovelhas. No entanto, o grau de redução do estresse oxidativo alcançado dentro do leito placentário foi menor em mães que receberam 8 mg de melatonina por dia. Como tal, considerou-se que a dose mais elevada de 30 mg por dia tinha maior probabilidade de atingir um resultado clinicamente significativo.

A equipe de investigação mostrou que a suplementação de melatonina exerce múltiplos efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, levando a uma redução significativa no estresse oxidativo e na peroxidação lipídica no cérebro fetal em um modelo ovino de RCF. Na ausência de melatonina, este estudo mostrou que a peroxidação lipídica no cérebro fetal levou a hipomielinização significativa da substância branca e lesão axonal, causando comprometimento do desempenho neurológico nos cordeiros. A lesão foi totalmente melhorada naqueles expostos à suplementação de melatonina, sem lesão cerebral estrutural observada e os resultados do neurodesenvolvimento normalizados.

Como resultado, um pequeno (n = 12) estudo de fase 1 foi realizado na Monash Health, suplementando gestações afetadas por FGR grave com 8 mg de melatonina por dia. O uso de melatonina foi bem tolerado sem efeitos adversos observados. Observou-se redução do grau de peroxidação lipídica placentária (n=6).

A FGR de início precoce acarreta riscos fetais significativos de parto prematuro. Após o diagnóstico, os bebês que necessitam de parto

Com aproximadamente 97% dos bebês FGR nascidos

Os efeitos colaterais mais comuns da melatonina são dor de cabeça, tontura, náusea e sonolência. A melatonina não tem nenhum efeito farmacológico agudo nos sistemas nervoso ou vascular, além de seu impacto benigno, mas ativo, nos mecanismos do sono. Doses extremamente altas de até 800 mg/kg de melatonina foram administradas com segurança a animais sem mortes, o que significa que uma dose letal mediana não pôde ser estabelecida. Em humanos, o tratamento prolongado com altas doses diárias de até 10 g de melatonina não causou nenhuma toxicidade, exceto em casos isolados de rubor cutâneo, cólicas abdominais, diarreia, escotoma lúcido e enxaqueca.

A ingestão prolongada de 1g de melatonina por dia causou apenas sonolência subjetiva, mas não provocou nenhuma toxicidade nos olhos, fígado, rins e medula óssea. Em um ensaio clínico de fase II conduzido na Holanda, 1.400 mulheres receberam 75 mg de melatonina todas as noites durante 4 anos, sem efeitos colaterais relatados.

A segurança do uso de melatonina na gravidez foi explorada em ratas Sprague-Dawley no início da gestação, em doses variando de 1 a 200mg/kg/dia e não afetou a mortalidade pré-natal, peso corporal fetal ou outras medidas de bem-estar fetal. Os efeitos adversos maternos observados em altas doses incluíram sedação leve, redução do ganho de peso materno e redução da ingestão de alimentos. Este estudo procurou determinar o nível de nenhum efeito adverso materno e fetal (NOAEL). O NOAEL é o nível de exposição em que uma determinada substância não aumenta estatisticamente ou biologicamente significativamente a frequência ou a gravidade dos efeitos adversos em uma população exposta em comparação com uma população de controle adequada. O NOAEL materno neste estudo foi de 100mg/kg/dia, o NOAEL fetal foi estabelecido em ≥200mg/kg/dia quando administrado à mãe. O menor nível de toxicidade de efeito adverso materno observado foi de 200 mg/kg/dia. Com as informações acima tomadas em contexto, a Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) atribuiu à melatonina uma classificação de Gravidez Categoria B3.

Os investigadores concluíram recentemente um estudo de fase 1 (NCT01695070) usando suplementação de melatonina na gravidez, bem como um estudo clínico em mulheres com pré-eclâmpsia (ACTRN12613000476730) usando a mesma dose proposta para este estudo e, até o momento, nenhum efeito adverso foi observado. sido identificada na mãe, no feto ou no recém-nascido.

O PROTECT Me pretende ser um estudo multicêntrico, triplo-cego, randomizado, de grupos paralelos e controlado por placebo. Este estudo será realizado e coordenado pela Monash Health.

Outros hospitais perinatais na Austrália e na Nova Zelândia concordaram em participar do estudo até agora. Cada centro nomeará um investigador local +/- um pesquisador para supervisionar o recrutamento local.

O tamanho da amostra necessária foi calculado para detectar se a suplementação de melatonina proporciona uma diferença clinicamente relevante nos resultados do neurodesenvolvimento entre os sobreviventes. Um aumento de 4-5 pontos de quociente na escala Cognitiva de Bayley-IV foi considerado clinicamente significativo para conduzir mudanças na política de saúde anteriormente. A análise de poder mostra que 69 participantes por grupo permitirá detectar uma diferença no escore cognitivo de Bayley-IV de 5 pontos entre os dois grupos, com um poder de 90% e um nível alfa de 0,05, usando o teste T de 2 lados para comparação . Isso pressupõe um desvio padrão de 9 e que, em média, o bebê com crescimento restrito demonstrou ter uma pontuação cognitiva 5 pontos menor que o bebê prematuro saudável e 8 pontos menor que o bebê saudável a termo. Normalmente, a pontuação Bayley IV tem um desvio padrão de 15, no entanto, uma variabilidade reduzida foi observada na população FGR e isso informou o desvio padrão usado aqui. Entre as gestações complicadas por FGR de início precoce, uma taxa de perda perinatal de aproximadamente 15% é comumente observada. Permitindo uma taxa de perda perinatal de 15%, mais 44 mulheres serão recrutadas. Assumindo uma perda adicional de 5% na taxa de acompanhamento, os investigadores terão como objetivo recrutar 14 participantes extras.

Este estudo também visa avaliar se o impacto da melatonina é diferente em diferentes idades gestacionais. Portanto, uma sub-análise será realizada para comparar aqueles com FGR de início precoce identificados

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

336

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Locais de estudo

  • Austrália
    • New South Wales
      • Camperdown, New South Wales, Austrália, 2050
        • Recrutamento
        • Royal Prince Alfred
        • Contato:
      • Newcastle, New South Wales, Austrália, 2305
    • Queensland
      • South Brisbane, Queensland, Austrália, 4101
      • Southport, Queensland, Austrália, 4215
    • South Australia
      • North Adelaide, South Australia, Austrália, 5006
        • Recrutamento
        • Women's and Children's Hospital
        • Contato:
        • Contato:
          • Bronni Simpson, PhD
          • Número de telefone: +61 478 257 621
    • Victoria
      • Clayton, Victoria, Austrália, 3168
      • Heidelberg, Victoria, Austrália, 3084
        • Recrutamento
        • Mercy Hospital
        • Contato:
      • Parkville, Victoria, Austrália, 3052
        • Recrutamento
        • Royal Women's Hospital
        • Contato:
      • Saint Albans, Victoria, Austrália, 3021
  • Nova Zelândia
      • Auckland, Nova Zelândia, 2025
        • Recrutamento
        • Middlemore Hospital
        • Contato:
      • Auckland, Nova Zelândia, 1023
        • Recrutamento
        • Auckland Hospital
        • Contato:
      • Wellington, Nova Zelândia, 6021
        • Recrutamento
        • Wellington Regional Hospital
        • Contato:

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Sim

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Gravidez única

  2. Restrição grave do crescimento fetal, definida como:

    • Circunferência abdominal ≤3º percentil para a idade gestacional de acordo com os gráficos fornecidos e adaptados de Westerway et al; ou

    • Circunferência abdominal

      • Artéria uterina (índice de pulsatilidade elevado ≥ percentil 95)
      • Artéria umbilical (índice de pulsatilidade ≥ percentil 95 ou fluxo diastólico final ausente/reverso)
  3. Confirmado 23+0 - 31+6 semanas de gestação
  4. Idade ≥18 anos
  5. Entendo inglês

Critério de exclusão:

  1. Um feto com uma anomalia cromossômica importante conhecida ou causa não placentária de restrição de crescimento fetal
  2. Gravidezes que requerem parto imediato (p. ausente Uma onda no ducto venoso, CTG pré-terminal ou perfil biofísico)
  3. Co-recrutamento em outro estudo clínico em que um produto farmacêutico ou suplemento nutricional com impacto no estresse oxidativo é a intervenção do estudo.
  4. Fluvoxamina atualmente prescrita

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador de Placebo: Placebo
Comprimidos de placebo visualmente idênticos sem ingrediente ativo ao tratamento ativo, administrados três vezes ao dia.
Outro: Placebo
Comprimidos, visualmente idênticos aos comprimidos de melatonina, mas sem ingrediente ativo, são administrados três vezes ao dia.
Comparador Ativo: Melatonina
Comprimidos de melatonina de 10 mg, administrados três vezes ao dia (uma dose diária total de 30 mg por dia)
Medicamento: Melatonina 10 MG
Os comprimidos de 10 mg de melatonina serão administrados três vezes ao dia, até um máximo de 30 mg diários

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Desempenho neurodesenvolvimental aos 2 anos de vida entre sobreviventes de FGR de início precoce.
Prazo: 24-36 meses de idade corrigida
O resultado primário será identificado por uma mudança na pontuação Cognitiva Bayley-IV de 5 ou mais pontos.
24-36 meses de idade corrigida

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Incidência de efeitos colaterais e eventos adversos relatados pelo paciente com o uso de melatonina na gravidez
Prazo: Desde a randomização até a cessação da medicação experimental no nascimento, avaliada por até 18 semanas.
Perfis de efeitos colaterais maternos experimentados, como sintomas de cólicas abdominais, rubor, enxaquecas, distúrbios gastrointestinais. Isso será coletado do diário de medicação do paciente preenchido durante o tratamento com efeitos colaterais relatados expressos como incidência (% de pacientes).
Desde a randomização até a cessação da medicação experimental no nascimento, avaliada por até 18 semanas.
Incidência de sonolência diurna relatada pela paciente com uso de melatonina na gravidez
Prazo: Desde a randomização até a cessação da medicação experimental no nascimento, avaliada por até 18 semanas.
Os sintomas maternos de sonolência, obtidos do diário de medicação preenchido pela paciente, serão expressos como uma pontuação média de sonolência (escala 1-10).
Desde a randomização até a cessação da medicação experimental no nascimento, avaliada por até 18 semanas.
Taxa de desempenho de órgão-alvo materno alterado com suplementação de melatonina
Prazo: Pré-intervenção até 2 semanas após o início da intervenção
As investigações hematológicas e bioquímicas realizadas antes e depois do início da medicação em estudo serão usadas para avaliar a taxa de alteração na função materna dos órgãos-alvo, particularmente a função renal e hepática.
Pré-intervenção até 2 semanas após o início da intervenção
Impacto da melatonina no crescimento fetal
Prazo: Da randomização até o nascimento, até 17 semanas
O uso pré-natal de melatonina no crescimento fetal estimado (gramas) será avaliado por meio de parâmetros de biometria ultrassônica realizados quinzenalmente após o recrutamento experimental até o nascimento. A trajetória de crescimento fetal ao longo da gestação será comparada ao grupo placebo.
Da randomização até o nascimento, até 17 semanas
Impacto da melatonina no Doppler fetoplacentário
Prazo: Da randomização até o nascimento, avaliado por até 17 semanas
O uso pré-natal de melatonina em Dopplers fetoplacentários realizados quinzenalmente após o recrutamento experimental até o nascimento. A incidência de índices Doppler fetoplacentários anormais será relatada de acordo com a idade gestacional
Da randomização até o nascimento, avaliado por até 17 semanas

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Monash University

Colaboradores

National Health and Medical Research Council, Australia
Cerebral Palsy Alliance
Equity Trustees

Investigadores

  • Investigador principal: Kirsten Palmer, PhD, Monash University & Monash Health

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

29 de maio de 2019

Conclusão Primária (Estimado)

30 de abril de 2027

Conclusão do estudo (Estimado)

30 de abril de 2027

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

23 de agosto de 2022

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

6 de dezembro de 2022

Primeira postagem (Real)

15 de dezembro de 2022

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

6 de junho de 2025

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

3 de junho de 2025

Última verificação

1 de junho de 2025

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • U1111-1203-6718

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

Se inscrever