Vorgeburtliche Melatonin-Supplementierung zur Neuroprotektion bei fötaler Wachstumsbeschränkung (PROTECTMe)

Nach Nachweis von FGR aktuelle Ziele im klinischen Versorgungszentrum zur Beurteilung des fetalen Wohlbefindens und Nachweis einer physiologischen Anpassung an die Plazentainsuffizienz. Diese Informationen leiten das Timing von Steroiden, falls angezeigt, und die Planung der Entbindung, um die Wahrscheinlichkeit einer Totgeburt zu minimieren. Magnesiumsulfat ist die einzige verfügbare Therapie, die nachweislich die fötale Gehirnentwicklung bei Plazentainsuffizienz und Hypoxie verbessert. Magnesiumsulfat wirkt, indem es die Freisetzung von Glutamat in einer hypoxischen Umgebung reduziert und wahrscheinlich hypoxische Hirnverletzungen minimiert. Es scheint das Risiko einer nachfolgenden Zerebralparese um etwa 30 % zu reduzieren. Magnesiumsulfat wird jedoch nur in den Stunden unmittelbar vor der Geburt verwendet, während ein erheblicher Teil der zugrunde liegenden Hirnschädigung bei FGR wahrscheinlich in den vorangegangenen Tagen bis Wochen auftritt. Die Verwendung eines sicheren, von der Mutter verabreichten Nahrungsergänzungsmittels, das in den Wochen vor der Geburt begonnen wird, könnte weitere signifikante Vorteile bei der Verringerung der Komplikationen bieten, mit denen Frühgeborene im Rahmen einer Plazentainsuffizienz konfrontiert sind.

Melatonin (5-Methoxy-N-acetyltryptamin) ist ein endogenes fettlösliches Hormon, das beim Menschen hauptsächlich von der Zirbeldrüse produziert wird. Aufgrund der neuroendokrinen Kontrolle als Reaktion auf das Tageslicht liefert es zirkadiane und saisonale Timing-Hinweise. Daher ist die Melatoninsekretion tagsüber relativ gering, wobei die Synthese und Sekretion ab dem Nachmittag exponentiell ansteigt und um Mitternacht ihren Höhepunkt erreicht.

Zusätzlich zu den Timing-Hinweisen ist Melatonin ein starkes Antioxidans, das sowohl als direkter Fänger von freien Sauerstoffradikalen, insbesondere des hochgradig schädlichen Hydroxylradikals, als auch indirekt über die Hochregulierung antioxidativer Enzyme wie Glutathionperoxidase, Glutathionreduktase, Superoxiddismutase und Katalase. Die Metaboliten von Melatonin sorgen für eine weitere antioxidative Wirkung.

Melatonin ist eine ansprechende Behandlung zur Verwendung als fötales Neuroprotektivum in der Schwangerschaft, da es die Plazenta und die Blut-Hirn-Schranke problemlos passiert. Es hat auch ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil ohne bekannte Nebenwirkungen. Plazenten exprimieren Rezeptoren für Melatonin, und daher kann Melatonin vor oxidativem Stress schützen, der durch Ischämie-Reperfusionsverletzung der Plazenta erzeugt wird.

Melatonin wurde in mehreren klinischen Studien im Zusammenhang mit der menschlichen Fortpflanzung und für verschiedene Zwecke untersucht. Es wurde jedoch keine randomisierte Studie zur Bewertung der Rolle von Melatonin bei der fötalen Neuroprotektion abgeschlossen. Melatonin wurde in der assistierten Reproduktionstechnologie evaluiert, wo die Qualität der Eizellen entscheidend für den Erfolg der In-vitro-Fertilisation (IVF) ist. Melatonin und Myo-Inositol sind zwei Verbindungen, die in der Follikelflüssigkeit vorkommen und für die Reifung und Qualität der Eizelle wichtig sind. Tamuraet al. (2008) und Rizzo et al. (2010) führten klinische Studien durch, in denen sie Patienten mit 2 Milligramm (mg) bzw. 3 mg Melatonin co-behandelten. Die Patienten in Tamura et al. Studie erhielten Melatonin ab dem fünften Tag des vorangegangenen Menstruationszyklus bis zum Tag der Oozytenentnahme. Beide Studien zeigten eine verbesserte Oozytenqualität, aber die Tendenz zur Erhöhung der Schwangerschaftsraten erreichte keine statistische Signifikanz. Eine Studie von Unfer et al. im Jahr 2011 2 g Myo-Inositol, 200 µg Folsäure plus 3 mg Melatonin pro Tag für 3 Monate an Frauen verabreicht, die in früheren IVF-Zyklen zu Beginn eines neuen IVF-Zyklus nicht schwanger wurden. Diese Behandlung führte zu insgesamt 13 Schwangerschaften, von denen 9 sonographisch bestätigt wurden und 4 spontan abbrachen. Die Behandlung wurde nach Abschluss des IVF-Zyklus während der gesamten Schwangerschaft bis zur Entbindung fortgesetzt. Die Behandlung war mit Eizellen von besserer Qualität und erfolgreicheren Schwangerschaften verbunden. Alle Babys, die aus mit Melatonin behandelten Schwangerschaften geboren wurden, waren in einem gesunden Zustand ohne Anomalien.

Zur Bewertung des Melatonintransfers von der Mutter zum Fötus wurde in einer Studie von Okatani et al. verabreichten 1998 33 termingerechten Frauen (37.–40. Schwangerschaftswoche) 1–4 Stunden vor einem geplanten Kaiserschnitt eine orale Einzeldosis von 3 mg Melatonin. Die Melatoninspiegel wurden im venösen Blut der Mutter und im venösen und arteriellen Blut der Nabelschnur bestimmt. Als Kontrollen dienten insgesamt 12 gesunde Schwangere, die vaginal entbunden wurden. Die Verabreichung von Melatonin führte zu einem raschen (20-fachen) Anstieg der fötalen Serumspiegel. Es gab keine Unterschiede zwischen mütterlichen und fötalen Melatoninspiegeln im Serum, was auf eine schnelle und uneingeschränkte Übertragung von Melatonin von der Mutter auf den Fötus hindeutet.

Dieselben Forscher testeten, ob Melatonin antioxidative Enzyme hochregulieren könnte. Nicht länger als 12 Stunden vor dem freiwilligen Schwangerschaftsabbruch (zwischen der 7. und 9. Schwangerschaftswoche) wurde 47 Schwangeren eine orale Dosis von 6 mg Melatonin verabreicht. Ein signifikanter Anstieg des antioxidativen Enzyms Glutathionperoxidase wurde in Chorionhomogenaten beobachtet, die nach dem Eingriff gewonnen wurden, was zu der Schlussfolgerung führte, dass Melatonin einen indirekten Schutz gegen Verletzungen durch reaktive Sauerstoffspezies bieten könnte, wie sie bei Präeklampsie, FGR und fetaler Hypoxie beobachtet werden.

Die in dieser Studie verwendete Dosis basiert auf Daten aus einer klinischen Studie mit Melatonin bei Präeklampsie, die zeigten, dass 30 mg pro Tag für Mutter und Kind ohne offensichtliche Nebenwirkungen sicher waren. Die erreichten Melatoninkonzentrationen im venösen Nabelschnurblut waren bei einer Mutter, die 8 mg und 30 mg Melatonin pro Tag erhielt, unverändert (Melatoninkonzentration ~2100 pg/ml). Diese Nabelschnurblutkonzentration scheint nach Angaben in Schafmodellen für eine Neuroprotektion ausreichend zu sein. Allerdings war der im Plazentabett erreichte Grad der Reduzierung des oxidativen Stresses bei Müttern geringer, die 8 mg Melatonin pro Tag erhielten. Daher wurde angenommen, dass die höhere Dosis von 30 mg pro Tag eher ein klinisch signifikantes Ergebnis erzielt.

Das Forscherteam hat gezeigt, dass eine Melatonin-Supplementierung mehrere antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen ausübt, was zu einer signifikanten Verringerung des oxidativen Stresses und der Lipidperoxidation im fötalen Gehirn in einem FGR-Schafmodell führt. In Abwesenheit von Melatonin zeigte diese Studie, dass die Lipidperoxidation im fötalen Gehirn zu einer signifikanten Hypomyelinisierung der weißen Substanz und einer axonalen Verletzung führte, was zu einer Beeinträchtigung der neurologischen Leistung bei den Lämmern führte. Die Verletzung wurde bei denjenigen, die einer Melatonin-Supplementierung ausgesetzt waren, vollständig gebessert, wobei keine strukturellen Hirnverletzungen beobachtet wurden und sich die neurologischen Entwicklungsergebnisse normalisierten.

Infolgedessen wurde bei Monash Health eine kleine (n=12) Phase-1-Studie durchgeführt, in der Schwangerschaften, die von schwerer FGR betroffen waren, mit 8 mg Melatonin pro Tag ergänzt wurden. Die Anwendung von Melatonin wurde gut vertragen, ohne dass Nebenwirkungen beobachtet wurden. Es wurde eine Verringerung des Grades der plazentaren Lipidperoxidation beobachtet (n=6).

Eine früh einsetzende FGR birgt ein erhebliches fötales Risiko einer Frühgeburt. Nach der Diagnose müssen die Babys entbunden werden

Bei etwa 97 % der geborenen FGR-Säuglinge

Die häufigsten Nebenwirkungen von Melatonin sind Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Schläfrigkeit. Melatonin hat keine akuten pharmakologischen Wirkungen auf das Nerven- oder Gefäßsystem, abgesehen von seiner gutartigen, aber aktiven Wirkung auf Schlafmechanismen. Extrem hohe Dosen von bis zu 800 mg/kg Melatonin wurden sicher an Tiere ohne Todesfälle verabreicht, was bedeutet, dass eine mittlere tödliche Dosis nicht ermittelt werden konnte. Beim Menschen verursachte die Langzeitbehandlung mit hohen Tagesdosen von bis zu 10 g Melatonin keine Toxizität, mit Ausnahme von Einzelfällen von Hautrötungen, Bauchkrämpfen, Durchfall, Scotoma lucidum und Migräne.

Eine längere Einnahme von 1 g Melatonin pro Tag verursachte nur subjektive Schläfrigkeit, aber keine Toxizität in Augen, Leber, Nieren und Knochenmark. In einer klinischen Studie der Phase II, die in den Niederlanden durchgeführt wurde, erhielten 1400 Frauen 75 mg Melatonin jede Nacht über 4 Jahre, ohne dass Nebenwirkungen berichtet wurden.

Die Sicherheit der Verwendung von Melatonin während der Schwangerschaft wurde an frühtragenden Sprague-Dawley-Ratten in Dosen von 1 bis 200 mg/kg/Tag untersucht und hatte keinen Einfluss auf die vorgeburtliche Sterblichkeit, das fötale Körpergewicht oder andere Messgrößen des fötalen Wohlbefindens. Zu den bei hohen Dosen beobachteten mütterlichen Nebenwirkungen gehörten eine leichte Sedierung, eine verringerte Gewichtszunahme der Mutter und eine verringerte Nahrungsaufnahme. Ziel dieser Studie war die Bestimmung des maternalen und fetalen No-Adverse-Effect-Level (NOAEL). Der NOAEL ist die Expositionshöhe, bei der eine bestimmte Substanz die Häufigkeit oder Schwere unerwünschter Wirkungen in einer exponierten Population im Vergleich zu einer geeigneten Kontrollpopulation nicht statistisch oder biologisch signifikant erhöht. Der mütterliche NOAEL in dieser Studie wurde mit 100 mg/kg/Tag ermittelt, der fötale NOAEL wurde mit ≥ 200 mg/kg/Tag bei Verabreichung an die Mutter bestimmt. Die Toxizität der maternalen Toxizität mit der niedrigsten beobachteten Nebenwirkung betrug 200 mg/kg/Tag. Mit den obigen Informationen im Zusammenhang hat die Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) Melatonin eine Schwangerschaftskategorie B3 zugeordnet.

Die Forscher haben kürzlich eine Phase-1-Studie (NCT01695070) mit einer Melatonin-Supplementierung in der Schwangerschaft sowie eine klinische Studie bei Frauen mit Präeklampsie (ACTRN12613000476730) abgeschlossen, bei der die gleiche Dosis wie für diese Studie vorgeschlagen wurde und bisher keine Nebenwirkungen aufgetreten sind bei der Mutter, dem Fötus oder dem Neugeborenen festgestellt wurde.

PROTECT Me zielt darauf ab, eine multizentrische, dreifach verblindete, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie zu sein. Diese Studie wird von Monash Health durchgeführt und koordiniert.

Andere perinatale Krankenhäuser in ganz Australien und Neuseeland haben bisher zugestimmt, an der Studie teilzunehmen. Jedes Zentrum wird einen lokalen Ermittler +/- einen Forscher ernennen, um die lokale Rekrutierung zu überwachen.

Die erforderliche Stichprobengröße wurde berechnet, um festzustellen, ob eine Melatonin-Supplementierung einen klinisch relevanten Unterschied in den neurologischen Entwicklungsergebnissen bei Überlebenden bewirkt. Eine Erhöhung um 4–5 Quotientenpunkte auf der Bayley-IV-Kognitivskala wurde als ausreichend klinisch bedeutsam angesehen, um zuvor Änderungen in der Gesundheitspolitik voranzutreiben. Die Power-Analyse zeigt, dass 69 Teilnehmer pro Gruppe den Nachweis eines Unterschieds im kognitiven Bayley-IV-Score von 5 Punkten zwischen den beiden Gruppen mit einer Power von 90 % und einem Alpha-Niveau von 0,05 unter Verwendung des zweiseitigen T-Tests zum Vergleich ermöglichen . Dabei wird von einer Standardabweichung von 9 ausgegangen und davon ausgegangen, dass der wachstumsbeschränkte Säugling im Durchschnitt einen um 5 Punkte niedrigeren kognitiven Wert als der gesunde Frühgeborene und 8 Punkte niedriger als der gesunde termingeborene Säugling aufweist. Typischerweise hat der Bayley IV-Score eine Standardabweichung von 15, jedoch wurde eine verringerte Variabilität in der FGR-Population beobachtet, was die hier verwendete Standardabweichung beeinflusst hat. Bei Schwangerschaften, die durch früh einsetzende FGR kompliziert sind, wird häufig eine perinatale Verlustrate von ~ 15% beobachtet. Unter Berücksichtigung einer perinatalen Verlustrate von 15 % werden 44 zusätzliche Frauen rekrutiert. Unter der Annahme eines zusätzlichen Verlusts von 5 % bei der Follow-up-Rate werden die Ermittler versuchen, weitere 14 Teilnehmer zu rekrutieren.

Diese Studie zielt auch darauf ab, zu beurteilen, ob die Wirkung von Melatonin in verschiedenen Schwangerschaftsaltern unterschiedlich ist. Daher wird eine Unteranalyse durchgeführt, um diejenigen mit früh einsetzender FGR zu vergleichen, die identifiziert wurden