Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Prenatalt melatonintilskudd for nevrobeskyttelse i fostervekstrestriksjon (PROTECTMe)

3. juni 2025 oppdatert av: Dr Kirsten R. Palmer, Monash University

En trippel-blind, randomisert, parallellgruppe placebokontrollert studie for å vurdere innvirkningen av maternatal antenatal melatonin-supplementering på tidlige barndoms nevroutviklingsutfall ved alvorlig prematur fostervekstrestriksjon

Fostervekstbegrensning (FGR) er et betydelig helseproblem, som påvirker 20 000 australske graviditeter hvert år. Uoppdaget FGR er en av de viktigste risikofaktorene for dødfødsel, men FGR kan også forårsake betydelige svekkelser i kort- og langsiktige helseutfall for barnet.

Det er en viktig risikofaktor for prematur fødsel og er en anerkjent kausal vei til den nevroutviklingsskade som ligger til grunn for kognitiv og atferdssvikt og cerebral parese. Nåværende obstetrisk omsorg er fokusert på påvisning av det vekstbegrensede fosteret og deretter ultralydvurdering av fosterets velvære for å veilede tidspunktet for fødselen. Denne tilnærmingen søker å maksimere svangerskapsalderen til fosteret ved fødsel for å minimere risikoen for prematuritet, samtidig som fosteret fødes i tide for å redusere sannsynligheten for dødfødsel. Foreløpig finnes det ingen terapier som kan maksimere fosterets velvære i setting av vekstbegrensninger og minimere frekvensen av prenatalt ervervet hjerneskade på grunn av in-utero hypoksi.

Denne trippelblinde, randomiserte, parallellgruppe, placebokontrollerte studien vil administrere maternalt melatonin eller placebo-tilskudd antenatalt i innstillingen av tidlig debut av alvorlig FGR for å avgjøre om melatonin kan BESKYTTE fosterhjernen og føre til forbedrede nevroutviklingsresultater.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Etter påvisning av FGR, nåværende mål i klinisk omsorg senter for vurdering av fosterets velvære og bevis på en fysiologisk tilpasning til placentainsuffisiens. Denne informasjonen veileder tidspunktet for steroider, hvis indisert, og planlegging av levering for å minimere sannsynligheten for dødfødsel. Magnesiumsulfat er den eneste tilgjengelige behandlingen som har vist seg å forbedre fosterets hjerneutvikling ved placentainsuffisiens og hypoksi. Magnesiumsulfat virker gjennom å redusere glutamatfrigjøring i et hypoksisk miljø, noe som sannsynligvis minimerer hypoksisk hjerneskade. Det ser ut til å redusere risikoen for påfølgende cerebral parese med omtrent 30 %. Magnesiumsulfat brukes imidlertid kun i timene rett før fødsel, mens en betydelig andel av underliggende hjerneskade ved FGR trolig oppstår i løpet av de foregående dagene til ukene. Bruken av et trygt, maternell administrert supplement startet i ukene før fødselen kan gi ytterligere betydelige fordeler for å redusere komplikasjonene som premature spedbarn står overfor i sammenheng med placentainsuffisiens.

Melatonin (5-metoksy-N-acetyltryptamin) er et endogent lipidløselig hormon produsert hovedsakelig av pinealkjertelen hos mennesker. Det gir døgn- og sesongmessige tidsberegninger på grunn av nevroendokrin kontroll som respons på dagslys. Som sådan er melatoninsekresjonen relativt lav på dagtid, med en eksponentiell økning i syntese og sekresjon som skjer fra midt på ettermiddagen og topper ved midnatt.

I tillegg til tidsantydninger, er melatonin en kraftig antioksidant, som fungerer både som en direkte renser for frie oksygenradikaler, spesielt det svært skadelige hydroksylradikalet, og indirekte via oppregulering av antioksidantenzymer inkludert glutationperoksidase, glutation-reduktase, superoksiddismutase og katalase. Metabolittene til melatonin gir ytterligere antioksidanteffekt.

Melatonin er en tiltalende behandling for bruk som et føtalt nevrobeskyttende middel under graviditet, da det fritt krysser morkaken og blod-hjerne-barrieren. Den har også en utmerket sikkerhetsprofil uten kjente bivirkninger. Placentae uttrykker reseptorer for melatonin, og dermed kan melatonin beskytte mot oksidativt stress generert av iskemi-reperfusjonsskade av morkaken.

Melatonin har blitt studert i flere kliniske studier relatert til menneskelig reproduksjon og for forskjellige formål. Imidlertid er ingen randomisert studie som vurderer rollen til melatonin i føtal nevrobeskyttelse fullført. Melatonin har blitt evaluert i assistert befruktningsteknologi hvor kvaliteten på oocyttene er avgjørende for suksessen med in vitro fertilisering (IVF). Melatonin og myo-inositol er to forbindelser som finnes i follikkelvæsken som er viktige for oocyttmodning og kvalitet. Tamura et al. (i 2008) og Rizzo et al. (i 2010) utførte kliniske studier der de samtidig behandlet pasienter med henholdsvis 2 milligram (mg) og 3 mg melatonin. Pasientene i Tamura et al. studien ble gitt melatonin fra den femte dagen i forrige menstruasjonssyklus til dagen for uthenting av oocytter. Begge studiene avslørte forbedret oocyttkvalitet, men tendensen til økte graviditetsrater klarte ikke å nå statistisk signifikans. En studie utført av Unfer et al. i 2011 administrert 2 g myo-inositol, 200 µg folsyre pluss 3 mg melatonin per dag i 3 måneder til kvinner som ikke klarte å bli gravide i tidligere IVF-sykluser, ved starten av en ny IVF-syklus. Denne behandlingen resulterte i totalt 13 graviditeter, hvorav 9 ble bekreftet ultralyd og 4 gjennomgikk spontanabort. Behandlingen fortsatte etter fullført IVF-syklus, gjennom hele svangerskapet frem til fødselen. Behandling var assosiert med oocytter av bedre kvalitet og mer vellykkede graviditeter. Alle babyer som ble født fra melatoninbehandlede svangerskap var i sunn tilstand uten abnormiteter.

For å evaluere mors-føtal overføring av melatonin en studie av Okatani et al. i 1998 administrert en enkelt oral dose på 3 mg melatonin til 33 kvinner ved termin (37-40 ukers svangerskap) 1 til 4 timer før et planlagt keisersnitt. Nivåer av melatonin ble evaluert i mors venøst ​​blod og navlestrengsvene og arterielt blod. Totalt 12 friske gravide kvinner født ved vaginal fødsel fungerte som kontroller. Administrering av melatonin førte til en rask (20 ganger) økning i føtale serumnivåer. Det var ingen forskjeller mellom mors og føtale serumnivåer av melatonin, noe som tyder på en rask og ubegrenset overføring av melatonin fra mor til foster.

De samme etterforskerne testet om melatonin kunne oppregulere antioksidantenzymer. Ikke lenger enn 12 timer før frivillig avbrudd av svangerskapet (mellom 7- og 9-ukers svangerskap) ble en oral dose på 6 mg melatonin administrert til 47 gravide kvinner. En betydelig økning av antioksidantenzymet glutationperoksidase ble observert i chorionhomogenater avledet etter prosedyren, noe som førte til konklusjonen at melatonin kan gi en indirekte beskyttelse mot skade forårsaket av reaktive oksygenarter som sett i preeklampsi, FGR og føtal hypoksi.

Dosen brukt i denne studien er basert på data fra en klinisk studie av melatonin for svangerskapsforgiftning som viser at 30 mg per dag var trygt for mor og baby uten noen tilsynelatende bivirkninger. Konsentrasjonen av melatonin i venestrengen var uendret mellom en mor som fikk 8 mg og 30 mg melatonin per dag (melatoninkonsentrasjon ~2100 pg/ml). Denne navlestrengsblodkonsentrasjonen ser ut til å være tilstrekkelig for nevrobeskyttelse i henhold til informasjon i sauemodeller. Imidlertid var graden av oksidativt stressreduksjon oppnådd i morkakesengen mindre hos mødre som fikk 8 mg melatonin per dag. Som sådan føltes det at den høyere dosen på 30 mg per dag var mer sannsynlig å oppnå et klinisk signifikant resultat.

Undersøkelsesteamet har vist at melatonintilskudd utøver flere antioksidant- og antiinflammatoriske effekter, noe som fører til en betydelig reduksjon i oksidativt stress og lipidperoksidasjon i fosterhjernen i en sauemodell av FGR. I fravær av melatonin viste denne studien at lipidperoksidasjon i fosterhjernen førte til betydelig hypomyelinisering av hvit substans og aksonal skade, noe som forårsaket nedsatt nevrologisk ytelse hos lammene. Skaden ble forbedret fullstendig hos de som ble utsatt for melatonintilskudd, uten noen strukturell hjerneskade og nevroutviklingsutfall normalisert.

Som et resultat ble en liten (n=12) fase 1-studie utført ved Monash Health som supplement til svangerskap påvirket av alvorlig FGR med 8 mg melatonin per dag. Melatoninbruk ble godt tolerert uten noen bivirkninger sett. En reduksjon i grad av placenta lipidperoksidasjon ble sett (n=6).

Tidlig debut FGR medfører betydelig føtal risiko for for tidlig fødsel. Etter diagnose, de babyer som trenger levering

Med omtrent 97 % av FGR-spedbarn født

De vanligste bivirkningene av melatonin er hodepine, svimmelhet, kvalme og søvnighet. Melatonin har ingen akutte farmakologiske effekter på nerve- eller vaskulærsystemet, bortsett fra dets godartede, men aktive innvirkning på søvnmekanismene. Ekstremt høye doser på opptil 800 mg/kg melatonin ble trygt administrert til dyr uten dødsfall, noe som betyr at en median dødelig dose ikke kunne fastsettes. Hos mennesker forårsaket ikke langtidsbehandling med høye daglige doser på opptil 10 g melatonin noen toksisitet bortsett fra isolerte tilfeller av rødme i huden, magekramper, diaré, scotoma lucidum og migrene.

Langvarig inntak av 1 g melatonin per dag forårsaket kun subjektiv døsighet, men provoserte ingen toksisitet i øyne, lever, nyrer og benmarg. I en fase II klinisk studie utført i Nederland, ble 1400 kvinner gitt 75 mg melatonin hver natt i løpet av 4 år, uten rapporterte bivirkninger.

Sikkerheten ved bruk av melatonin under graviditet ble undersøkt hos tidlig gravide Sprague-Dawley-rotter, ved doser fra 1 til 200 mg/kg/dag og påvirket ikke prenatal dødelighet, fosterets kroppsvekt eller andre mål på fosterets velvære. Bivirkninger hos mor sett ved høye doser inkluderte mild sedasjon, redusert vektøkning hos mor og redusert matinntak. Denne studien søkte å bestemme mors og føtale no adverse effect level (NOAEL). NOAEL er eksponeringsnivået der et bestemt stoff ikke statistisk eller biologisk signifikant øker frekvensen eller alvorlighetsgraden av uønskede effekter i en eksponert populasjon sammenlignet med en passende kontrollpopulasjon. Mors NOAEL i denne studien ble funnet å være 100 mg/kg/dag, fosterets NOAEL ble etablert til ≥200 mg/kg/dag når det ble gitt til moren. Det laveste observerte toksisitetsnivået for bivirkning hos mor var 200 mg/kg/dag. Med informasjonen ovenfor tatt i sammenheng, har Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) tildelt melatonin en graviditetskategori B3-klassifisering.

Etterforskerne har nylig fullført en fase 1-studie (NCT01695070) med melatonintilskudd under graviditet, samt en klinisk studie med kvinner med svangerskapsforgiftning (ACTRN12613000476730) med samme dose som foreslått for denne studien, og til dags dato har ingen bivirkninger blitt identifisert hos mor, foster eller nyfødt.

PROTECT Me har som mål å være en multisenter, trippel-blind, randomisert, parallell gruppe, placebokontrollert studie. Denne utprøvingen vil bli utført og koordinert av Monash Health.

Andre perinatale sykehus over hele Australia og New Zealand har gått med på å bli med i rettssaken så langt. Hvert senter vil nominere en lokal etterforsker +/- en forsker til å overvåke lokal rekruttering.

Den nødvendige prøvestørrelsen er beregnet for å oppdage om melatonintilskudd gir en klinisk relevant forskjell i nevroutviklingsresultater blant overlevende. En økning på 4-5 kvotientpoeng i Bayley-IV kognitiv skala har blitt ansett som tilstrekkelig klinisk meningsfull til å drive endringer i helsepolitikk tidligere. Kraftanalyse viser at 69 deltakere per gruppe vil tillate påvisning av en forskjell i Bayley-IV kognitive poengsum på 5 poeng mellom de to gruppene, med en styrke på 90 % og et alfanivå på 0,05, ved å bruke 2-sidig T-test for sammenligning . Dette forutsetter et standardavvik på 9 og at det vekstbegrensede spedbarnet i gjennomsnitt har vist seg å ha en kognitiv skåre 5 poeng lavere enn det friske premature spedbarnet og 8 poeng lavere enn det friske spedbarnet. Vanligvis har Bayley IV-skåren et standardavvik på 15, men redusert variasjon har blitt sett i FGR-populasjonen, og dette har informert om standardavviket som brukes her. Blant svangerskap komplisert av tidlig debut FGR er det ofte observert en perinatal taprate på ~15 %. Med en perinatal taprate på 15 %, vil ytterligere 44 kvinner rekrutteres. Forutsatt ytterligere 5 % tap til oppfølgingsrate, vil etterforskerne sikte på å rekruttere ytterligere 14 deltakere.

Denne studien har også som mål å vurdere om virkningen av melatonin er forskjellig ved ulike svangerskapsalder. Derfor vil en delanalyse bli utført for å sammenligne de med tidlig debut FGR identifisert

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

336

Fase

  • Fase 3

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Australia
    • New South Wales
      • Camperdown, New South Wales, Australia, 2050
        • Rekruttering
        • Royal Prince Alfred
        • Ta kontakt med:
      • Newcastle, New South Wales, Australia, 2305
    • Queensland
      • South Brisbane, Queensland, Australia, 4101
      • Southport, Queensland, Australia, 4215
    • South Australia
      • North Adelaide, South Australia, Australia, 5006
        • Rekruttering
        • Women's and Children's Hospital
        • Ta kontakt med:
        • Ta kontakt med:
          • Bronni Simpson, PhD
          • Telefonnummer: +61 478 257 621
    • Victoria
      • Clayton, Victoria, Australia, 3168
      • Heidelberg, Victoria, Australia, 3084
        • Rekruttering
        • Mercy Hospital
        • Ta kontakt med:
      • Parkville, Victoria, Australia, 3052
        • Rekruttering
        • Royal Women's Hospital
        • Ta kontakt med:
      • Saint Albans, Victoria, Australia, 3021
  • New Zealand
      • Auckland, New Zealand, 2025
        • Rekruttering
        • Middlemore Hospital
        • Ta kontakt med:
      • Auckland, New Zealand, 1023
        • Rekruttering
        • Auckland Hospital
        • Ta kontakt med:
      • Wellington, New Zealand, 6021
        • Rekruttering
        • Wellington Regional Hospital
        • Ta kontakt med:

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

14 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Ja

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Singleton graviditet

  2. Alvorlig fostervekstbegrensning, definert som:

    • Abdominal omkrets ≤3. centil for svangerskapsalder i henhold til diagrammer som er levert som er tilpasset fra Westerway et al; eller

    • Abdominal omkrets

      • Livmorarterie (økt pulsatilitetsindeks ≥95. centil)
      • Umbilical arterie (pulsatilitetsindeks ≥95. centil eller fraværende/reversert endediastolisk strømning)
  3. Bekreftet 23+0 - 31+6 ukers svangerskap
  4. Alder ≥18 år
  5. Forstå engelsk

Ekskluderingskriterier:

  1. Et foster med en kjent kromosomal, større strukturell anomali eller ikke-placental årsak til fostervekstbegrensning
  2. Graviditeter som krever umiddelbar fødsel (f. fraværende en bølge i ductus venosus, preterminal CTG eller biofysisk profil)
  3. Samrekruttering i en annen klinisk studie der et farmasøytisk produkt eller kosttilskudd som påvirker oksidativt stress er prøveintervensjonen.
  4. Foreskrevet Fluvoxamine

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Firemannsrom

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Placebo komparator: Placebo
Visuelt identiske placebotabletter uten aktiv ingrediens til den aktive behandlingen, administrert tre ganger daglig.
Annen: Placebo
Tabletter, visuelt identiske med melatonintablettene, men som ikke inneholder noen aktiv ingrediens, administreres tre ganger daglig.
Aktiv komparator: Melatonin
10 mg melatonintabletter, administrert tre ganger daglig (en total daglig dose på 30 mg per dag)
Legemiddel: Melatonin 10 MG
Melatonin 10 mg tabletter vil bli administrert tre ganger daglig, opptil maksimalt 30 mg daglig

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Nevroutviklingsytelse ved 2 leveår blant overlevende etter tidlig debut FGR.
Tidsramme: 24-36 måneder korrigert alder
Det primære resultatet vil bli identifisert ved en endring i Bayley-IV kognitiv poengsum på 5 eller flere poeng.
24-36 måneder korrigert alder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst av pasientrapporterte bivirkninger og uønskede hendelser ved bruk av melatonin under graviditet
Tidsramme: Fra randomisering til opphør av prøvemedisinering ved fødsel, vurdert i inntil 18 uker.
Bivirkningsprofiler for mor, som symptomer på magekramper, rødme, migrene, gastrointestinale forstyrrelser. Dette vil bli hentet fra pasientens medisindagbok som fylles ut under behandlingen med rapporterte bivirkninger uttrykt som forekomst (% pasienter).
Fra randomisering til opphør av prøvemedisinering ved fødsel, vurdert i inntil 18 uker.
Forekomst av pasienter rapportert somnolens på dagtid ved bruk av melatonin under graviditet
Tidsramme: Fra randomisering til opphør av prøvemedisinering ved fødsel, vurdert i inntil 18 uker.
Mors symptomer på døsighet, hentet fra pasientens utfylte medisindagbok, vil bli uttrykt som en gjennomsnittlig somnolensskåre (skala 1-10).
Fra randomisering til opphør av prøvemedisinering ved fødsel, vurdert i inntil 18 uker.
Frekvens for endret mors endeorganytelse med melatonintilskudd
Tidsramme: Pre-intervensjon inntil 2 uker etter oppstart av intervensjon
Hematologiske og biokjemiske undersøkelser utført før og etter oppstart av utprøvingsmedisinering vil bli brukt for å vurdere endringshastigheten i mors endeorganfunksjon, spesielt nyre- og leverfunksjon.
Pre-intervensjon inntil 2 uker etter oppstart av intervensjon
Påvirkning av melatonin på fostervekst
Tidsramme: Fra randomisering til fødsel, i inntil 17 uker
Prenatal bruk av melatonin på estimert fostervekst (gram) vil bli vurdert ved hjelp av ultralydbiometriparametere utført hver fjortende dag etter forsøksrekruttering frem til fødselen. Fosterets vekstbane på tvers av svangerskapet vil bli sammenlignet med placebogruppen.
Fra randomisering til fødsel, i inntil 17 uker
Virkningen av melatonin på føtoplacentale Dopplers
Tidsramme: Fra randomisering til fødsel, vurdert i inntil 17 uker
Prenatal bruk av melatonin på føtoplacentale dopplere utført hver fjortende dag etter prøverekruttering frem til fødselen. Forekomsten av unormale føtoplacentale Doppler-indekser vil bli rapportert i henhold til svangerskapsalder
Fra randomisering til fødsel, vurdert i inntil 17 uker

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Monash University

Samarbeidspartnere

National Health and Medical Research Council, Australia
Cerebral Palsy Alliance
Equity Trustees

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Kirsten Palmer, PhD, Monash University & Monash Health

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

29. mai 2019

Primær fullføring (Antatt)

30. april 2027

Studiet fullført (Antatt)

30. april 2027

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

23. august 2022

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

6. desember 2022

Først lagt ut (Faktiske)

15. desember 2022

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

6. juni 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

3. juni 2025

Sist bekreftet

1. juni 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • U1111-1203-6718

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere