Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Antenatal melatonintilskud til neurobeskyttelse ved fostervækstbegrænsning (PROTECTMe)

3. juni 2025 opdateret af: Dr Kirsten R. Palmer, Monash University

Et tredobbelt-blindet, randomiseret, parallelgruppe placebo-kontrolleret forsøg for at vurdere indvirkningen af ​​moderfødsels melatonintilskud på tidlige børns neuroudviklingsresultater i forbindelse med alvorlig præmatur fostervækstbegrænsning

Fostervækstbegrænsning (FGR) er et væsentligt sundhedsproblem, der påvirker 20.000 australske graviditeter hvert år. Uopdaget FGR er en af ​​de vigtigste risikofaktorer for dødfødsel, men FGR kan også forårsage betydelige svækkelser i kort- og langsigtede helbredsudfald for barnet.

Det er en væsentlig risikofaktor for for tidlig fødsel og er en anerkendt årsagsvej til den neuroudviklingsskade, der ligger til grund for kognitiv og adfærdsmæssig svækkelse og cerebral parese. Den nuværende obstetriske pleje er fokuseret på påvisning af det vækstbegrænsede foster og derefter ultralydsvurdering af fosterets velbefindende for at vejlede tidspunktet for fødslen. Denne tilgang søger at maksimere fosterets gestationsalder ved fødslen for at minimere risikoen for præmaturitet, samtidig med at fosteret fødes i tide til at reducere sandsynligheden for dødfødsel. I øjeblikket findes der ingen terapier, der kan maksimere føtalt velvære i forbindelse med vækstrestriktioner og minimere hyppigheden af ​​antenatalt erhvervet hjerneskade på grund af in-utero hypoxi.

Dette triple-blinde, randomiserede, placebokontrollerede parallelgruppeforsøg vil administrere maternal melatonin eller placebo tilskud antenatalt i forbindelse med tidligt indsættende svær FGR for at bestemme, om melatonin kan BESKYTTE fosterhjernen og føre til forbedrede neuroudviklingsresultater.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Efter påvisning af FGR er de nuværende mål i klinisk pleje centreret om vurdering af føtalt velvære og bevis på en fysiologisk tilpasning til placenta insufficiens. Disse oplysninger vejleder timingen af ​​steroider, hvis indiceret, og planlægningen af ​​levering for at minimere sandsynligheden for dødfødsel. Magnesiumsulfat er den eneste tilgængelige terapi, der har vist sig at forbedre fostrets hjerneudvikling i forbindelse med placenta-insufficiens og hypoxi. Magnesiumsulfat virker ved at reducere glutamatfrigivelsen i et hypoxisk miljø, hvilket sandsynligvis minimerer hypoxisk hjerneskade. Det ser ud til at reducere risikoen for efterfølgende cerebral parese med cirka 30 %. Magnesiumsulfat anvendes dog kun i timerne umiddelbart før fødslen, mens en betydelig del af den underliggende hjerneskade ved FGR formentlig sker over de foregående dage til uger. Brugen af ​​et sikkert, moderindgivet tilskud påbegyndt i ugerne før fødslen kan give yderligere betydelige fordele ved at reducere de komplikationer, som præmature spædbørn står over for i forbindelse med placenta-insufficiens.

Melatonin (5-methoxy-N-acetyltryptamin) er et endogent lipidopløseligt hormon, der primært produceres af pinealkirtlen hos mennesker. Det giver døgn- og sæsonbestemte timing-signaler på grund af neuroendokrin kontrol som reaktion på dagslys. Som sådan er melatoninsekretionen relativt lav i dagtimerne, med en eksponentiel stigning i syntese og sekretion, der forekommer fra midt på eftermiddagen og topper ved midnat.

Ud over timing-signaler er melatonin en kraftig antioxidant, der virker både som en direkte fjernelse af frie iltradikaler, især det stærkt skadelige hydroxylradikal, og indirekte via opregulering af antioxidantenzymer, herunder glutathionperoxidase, glutathion-reduktase, superoxiddismutase og katalase. Melatonins metabolitter giver yderligere antioxidantvirkning.

Melatonin er en tiltalende behandling til brug som et føtalt neurobeskyttende middel under graviditet, da det frit krydser placenta og blod-hjerne-barrieren. Det har også en fremragende sikkerhedsprofil uden kendte bivirkninger. Placentae udtrykker receptorer for melatonin, og melatonin kan således beskytte mod oxidativt stress genereret af iskæmi-reperfusionsskade af placenta.

Melatonin er blevet undersøgt i adskillige kliniske forsøg relateret til menneskelig reproduktion og til forskellige formål. Der er dog ikke gennemført nogen randomiseret undersøgelse, der vurderer melatonins rolle i føtal neurobeskyttelse. Melatonin er blevet evalueret i assisteret reproduktionsteknologi, hvor kvaliteten af ​​oocytter er afgørende for succes med in vitro fertilisering (IVF). Melatonin og myo-inositol er to forbindelser, der findes i follikulærvæsken, og som er vigtige for oocytmodning og kvalitet. Tamura et al. (i 2008) og Rizzo et al. (i 2010) udførte kliniske studier, hvor de samtidig behandlede patienter med henholdsvis 2 milligram (mg) og 3 mg melatonin. Patienterne i Tamura et al. undersøgelse blev givet melatonin fra den femte dag i den foregående menstruationscyklus indtil dagen for oocytudvinding. Begge undersøgelser afslørede forbedret oocytkvalitet, men tendensen til at øge graviditetsraterne nåede ikke statistisk signifikans. En undersøgelse udført af Unfer et al. i 2011 administreret 2 g myo-inositol, 200 µg folinsyre plus 3 mg melatonin om dagen i 3 måneder til kvinder, som ikke blev gravide i tidligere IVF-cyklusser, ved påbegyndelsen af ​​en ny IVF-cyklus. Denne behandling resulterede i i alt 13 graviditeter, hvoraf 9 blev bekræftet ultralyd og 4 undergik spontan abort. Behandlingen fortsatte efter afslutning af IVF-cyklussen gennem hele graviditeten indtil fødslen. Behandling var forbundet med oocytter af bedre kvalitet og mere vellykkede graviditeter. Alle babyer, der blev født fra melatonin-behandlede graviditeter, var i sund tilstand uden abnormiteter.

For at evaluere moder-føtal overførsel af melatonin en undersøgelse af Okatani et al. i 1998 administreret en enkelt oral dosis på 3 mg melatonin til 33 kvinder ved termin (37-40 ugers graviditet) 1 til 4 timer før et planlagt kejsersnit. Niveauer af melatonin blev evalueret i moderens veneblod og navlestrengsvenøst ​​og arterielt blod. I alt 12 raske gravide født ved vaginal fødsel fungerede som kontroller. Administration af melatonin førte til en hurtig (20 gange) stigning i føtale serumniveauer. Der var ingen forskelle mellem moderens og føtale serumniveauer af melatonin, hvilket tyder på en hurtig og ubegrænset overførsel af melatonin fra mor til foster.

De samme efterforskere testede, om melatonin kunne opregulere antioxidantenzymer. Ikke længere end 12 timer før frivillig afbrydelse af graviditeten (mellem 7- og 9-ugers graviditet) blev en oral dosis på 6 mg melatonin administreret til 47 gravide kvinder. En signifikant stigning af antioxidantenzymet glutathionperoxidase blev observeret i chorionhomogenater afledt efter proceduren, hvilket førte til den konklusion, at melatonin kan give en indirekte beskyttelse mod skade forårsaget af reaktive oxygenarter som set i præeklampsi, FGR og føtal hypoxi.

Dosis anvendt i dette forsøg er baseret på data fra et klinisk forsøg med melatonin til præeklampsi, der viser, at 30 mg dagligt var sikkert for mor og baby uden nogen synlige bivirkninger. De opnåede koncentrationer af melatonin i venøs navlestrengsblod var uændrede mellem en mor, der fik 8 mg og 30 mg melatonin om dagen (melatoninkoncentration ~2100 pg/ml). Denne navlestrengsblodkoncentration ser ud til at være tilstrækkelig til neurobeskyttelse ifølge oplysninger i fåremodeller. Graden af ​​oxidativ stressreduktion opnået i moderkagesengen var imidlertid mindre hos mødre, der fik 8 mg melatonin om dagen. Som sådan mente man, at den højere dosis på 30 mg pr. dag var mere tilbøjelige til at opnå et klinisk signifikant resultat.

Undersøgelsesholdet har vist, at melatonintilskud udøver flere antioxidanter og antiinflammatoriske virkninger, hvilket fører til en signifikant reduktion i oxidativt stress og lipidperoxidation i fosterhjernen i en fåremodel af FGR. I fravær af melatonin viste denne undersøgelse, at lipidperoxidation i fosterhjernen førte til signifikant hypomyelinisering af hvidt stof og aksonal skade, hvilket forårsagede nedsat neurologisk ydeevne hos lammene. Skader blev afhjulpet fuldstændigt hos dem, der blev udsat for melatonintilskud, uden nogen strukturel hjerneskade set, og neuroudviklingsresultater blev normaliseret.

Som et resultat blev et lille (n=12) fase 1-forsøg udført hos Monash Health, der supplerede graviditeter ramt af svær FGR med 8 mg melatonin pr. dag. Brug af melatonin var godt tolereret uden bivirkninger set. En reduktion i graden af ​​placenta lipidperoxidation blev set (n=6).

Tidligt indsættende FGR indebærer betydelige føtale risici for for tidlig fødsel. Efter diagnosen skal de babyer fødes

Med cirka 97% af FGR-børn født

De mest almindelige bivirkninger af melatonin er hovedpine, svimmelhed, kvalme og søvnighed. Melatonin har ingen akutte farmakologiske virkninger på nerve- eller vaskulære systemer, bortset fra dets godartede, men aktive indvirkning på søvnmekanismerne. Ekstremt høje doser på op til 800 mg/kg melatonin blev sikkert administreret til dyr uden dødsfald, hvilket betyder, at en median dødelig dosis ikke kunne fastslås. Hos mennesker forårsagede langtidsbehandling med høje daglige doser på op til 10 g melatonin ingen toksicitet bortset fra isolerede tilfælde af rødmen i huden, mavekramper, diarré, scotoma lucidum og migræne.

Langvarig indtagelse af 1 g melatonin om dagen forårsagede kun subjektiv døsighed, men fremkaldte ikke nogen toksicitet i øjne, lever, nyrer og knoglemarv. I et fase II klinisk forsøg udført i Holland fik 1400 kvinder 75 mg melatonin om natten over 4 år, uden rapporterede bivirkninger.

Sikkerheden ved brug af melatonin under graviditet blev undersøgt hos tidligt drægtige Sprague-Dawley-rotter i doser fra 1 til 200 mg/kg/dag og påvirkede ikke fødselsdødelighed, føtal kropsvægt eller andre mål for føtalt velbefindende. Maternelle bivirkninger set ved høje doser, omfattede mild sedation, reduceret moderens vægtøgning og reduceret fødeindtagelse. Denne undersøgelse søgte at bestemme det maternelle og føtale niveau uden bivirkninger (NOAEL). NOAEL er det eksponeringsniveau, hvor et bestemt stof ikke statistisk eller biologisk signifikant øger hyppigheden eller sværhedsgraden af ​​bivirkninger i en eksponeret population sammenlignet med en passende kontrolpopulation. Den maternelle NOAEL i denne undersøgelse blev fundet at være 100 mg/kg/dag, den føtale NOAEL blev fastsat til ≥200 mg/kg/dag, når den blev administreret til moderen. Det laveste observerede niveau for toksicitet hos moderen var 200 mg/kg/dag. Med ovenstående oplysninger taget i sammenhæng, har Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) tildelt melatonin en graviditetskategori B3-klassificering.

Efterforskerne har for nylig afsluttet et fase 1-forsøg (NCT01695070) med melatonintilskud under graviditet, samt et klinisk forsøg med kvinder med præeklampsi (ACTRN12613000476730) med samme dosis som foreslået for dette forsøg, og indtil dato har ingen bivirkninger haft. blevet identificeret hos moderen, fosteret eller nyfødt.

PROTECT Me sigter mod at være et multicenter, triple-blindet, randomiseret, parallelgruppe, placebokontrolleret forsøg. Dette forsøg vil blive gennemført og koordineret af Monash Health.

Andre perinatale hospitaler på tværs af Australien og New Zealand har indvilliget i at deltage i forsøget indtil videre. Hvert center vil udpege en lokal efterforsker +/- en forsker til at overvåge lokal rekruttering.

Den krævede prøvestørrelse er blevet beregnet for at påvise, om melatonintilskud giver en klinisk relevant forskel i neuroudviklingsresultater blandt overlevende. En stigning på 4-5 kvotientpoint i Bayley-IV kognitiv skala er blevet anset for at være tilstrækkelig klinisk meningsfuld til at drive ændringer i sundhedspolitikken tidligere. Effektanalyse viser, at 69 deltagere pr. gruppe vil tillade påvisning af en forskel i Bayley-IV kognitive score på 5 point mellem de to grupper, med en styrke på 90 % og et alfa-niveau på 0,05, ved hjælp af 2-sidet T-test til sammenligning . Dette forudsætter en standardafvigelse på 9, og at det vækstbegrænsede spædbarn i gennemsnit har vist sig at have en kognitiv score 5 point lavere end det raske præmature spædbarn og 8 point lavere end det raske spædbarn. Typisk har Bayley IV-scoren en standardafvigelse på 15, dog er der set reduceret variabilitet i FGR-populationen, og dette har informeret om standardafvigelsen, der er brugt her. Blandt graviditeter kompliceret af tidligt indsættende FGR observeres en perinatal tabsrate på ~15% almindeligvis. Hvis der tages højde for en perinatal tab på 15 %, vil der blive rekrutteret yderligere 44 kvinder. Under forudsætning af et yderligere tab på 5 % til opfølgningsraten, vil efterforskerne sigte mod at rekruttere yderligere 14 deltagere.

Dette forsøg har også til formål at vurdere, om virkningen af ​​melatonin er forskellig ved forskellige svangerskabsalder. Derfor vil der blive foretaget en delanalyse for at sammenligne dem med tidligt debut FGR identificeret

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

336

Fase

  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Australien
    • New South Wales
      • Camperdown, New South Wales, Australien, 2050
      • Newcastle, New South Wales, Australien, 2305
    • Queensland
      • South Brisbane, Queensland, Australien, 4101
      • Southport, Queensland, Australien, 4215
    • South Australia
      • North Adelaide, South Australia, Australien, 5006
        • Rekruttering
        • Women's and Children's Hospital
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Bronni Simpson, PhD
          • Telefonnummer: +61 478 257 621
    • Victoria
      • Clayton, Victoria, Australien, 3168
      • Heidelberg, Victoria, Australien, 3084
      • Parkville, Victoria, Australien, 3052
        • Rekruttering
        • Royal Women's Hospital
        • Kontakt:
      • Saint Albans, Victoria, Australien, 3021
  • New Zealand
      • Auckland, New Zealand, 2025
      • Auckland, New Zealand, 1023
        • Rekruttering
        • Auckland Hospital
        • Kontakt:
      • Wellington, New Zealand, 6021
        • Rekruttering
        • Wellington Regional Hospital
        • Kontakt:

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

14 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ja

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Singleton graviditet

  2. Alvorlig føtal vækstbegrænsning, defineret som:

    • Abdominal omkreds ≤3. centil for gestationsalder i henhold til de medfølgende diagrammer, der er tilpasset fra Westerway et al.; eller

    • Abdominal omkreds

      • Livmoderarterie (forhøjet pulsatilitetsindeks ≥95. centil)
      • Umbilical arterie (pulsatilitetsindeks ≥95. centil eller fraværende/omvendt slutdiastolisk flow)
  3. Bekræftet 23+0 - 31+6 ugers graviditet
  4. Alder ≥18 år
  5. Forstå engelsk

Ekskluderingskriterier:

  1. Et foster med en kendt kromosomal, større strukturel anomali eller ikke-placental årsag til fostervækstbegrænsning
  2. Graviditeter, der kræver øjeblikkelig fødsel (f. fraværende en bølge i ductus venosus, præterminal CTG eller biofysisk profil)
  3. Samrekruttering i et andet klinisk forsøg, hvor et farmaceutisk produkt eller et kosttilskud, der påvirker oxidativt stress, er forsøgsinterventionen.
  4. I øjeblikket ordineret Fluvoxamin

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Firedobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Placebo komparator: Placebo
Visuelt identiske placebotabletter uden aktiv ingrediens til den aktive behandling, administreret tre gange dagligt.
Andet: Placebo
Tabletter, der er visuelt identiske med melatonintabletterne, men som ikke indeholder nogen aktiv ingrediens, administreres tre gange dagligt.
Aktiv komparator: Melatonin
10 mg melatonintabletter, indgivet tre gange dagligt (en samlet daglig dosis på 30 mg pr. dag)
Medicin: Melatonin 10 MG
Melatonin 10 mg tabletter vil blive administreret tre gange om dagen, op til et maksimum på 30 mg dagligt

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Neuroudviklingspræstation efter 2 leveår blandt overlevende af tidlig debut FGR.
Tidsramme: 24-36 måneder korrigeret alder
Det primære resultat vil blive identificeret ved en ændring i Bayley-IV kognitive score på 5 eller flere point.
24-36 måneder korrigeret alder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst af patientrapporterede bivirkninger og uønskede hændelser ved brug af melatonin under graviditet
Tidsramme: Fra randomisering til ophør af forsøgsmedicin ved fødslen, vurderet i op til 18 uger.
Maternelle bivirkningsprofiler, såsom symptomer på mavekramper, rødmen, migræne, mave-tarmforstyrrelser. Dette vil blive indsamlet fra patientens medicindagbog udfyldt under behandlingen med rapporterede bivirkninger udtrykt som forekomst (% patienter).
Fra randomisering til ophør af forsøgsmedicin ved fødslen, vurderet i op til 18 uger.
Forekomst af patientrapporteret somnolens i dagtimerne ved brug af melatonin under graviditet
Tidsramme: Fra randomisering til ophør af forsøgsmedicin ved fødslen, vurderet i op til 18 uger.
Maternelle symptomer på døsighed, opnået fra patientens udfyldte medicindagbog, vil blive udtrykt som en gennemsnitlig somnolensscore (skala 1-10).
Fra randomisering til ophør af forsøgsmedicin ved fødslen, vurderet i op til 18 uger.
Rate af ændret moderens endeorgans ydeevne med melatonintilskud
Tidsramme: Præ-intervention indtil 2 uger efter påbegyndelse af intervention
Hæmatologiske og biokemiske undersøgelser foretaget før og efter påbegyndelse af forsøgsmedicinering vil blive brugt til at vurdere hastigheden af ​​ændringer i moderens slutorganfunktion, især nyre- og leverfunktion.
Præ-intervention indtil 2 uger efter påbegyndelse af intervention
Melatonins indvirkning på fostrets vækst
Tidsramme: Fra randomisering til fødsel, i op til 17 uger
Den prænatale brug af melatonin på estimeret fostervækst (gram) vil blive vurderet ved hjælp af ultralydsbiometriparametre udført hver 14. dag efter forsøgsrekruttering indtil fødslen. Fosterets vækstbane på tværs af graviditeten vil blive sammenlignet med placebogruppen.
Fra randomisering til fødsel, i op til 17 uger
Indvirkning af melatonin på føtoplacentale Dopplers
Tidsramme: Fra randomisering til fødsel, vurderet i op til 17 uger
Den prænatale brug af melatonin på føtoplacentale Dopplers udførte hver fjortende dag efter forsøgsrekruttering indtil fødslen. Forekomsten af ​​unormale føtoplacentale Doppler-indekser vil blive rapporteret i henhold til gestationsalder
Fra randomisering til fødsel, vurderet i op til 17 uger

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Monash University

Samarbejdspartnere

National Health and Medical Research Council, Australia
Cerebral Palsy Alliance
Equity Trustees

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Kirsten Palmer, PhD, Monash University & Monash Health

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

29. maj 2019

Primær færdiggørelse (Anslået)

30. april 2027

Studieafslutning (Anslået)

30. april 2027

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

23. august 2022

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

6. december 2022

Først opslået (Faktiske)

15. december 2022

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

6. juni 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

3. juni 2025

Sidst verificeret

1. juni 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • U1111-1203-6718

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner