Suplementación prenatal de melatonina para la neuroprotección en la restricción del crecimiento fetal (PROTECTMe)

Tras la detección de FGR, los objetivos actuales en el centro de atención clínica sobre la evaluación del bienestar fetal y la evidencia de una adaptación fisiológica a la insuficiencia placentaria. Esta información guía el momento de los esteroides, si están indicados, y la planificación del parto para minimizar la probabilidad de muerte fetal. El sulfato de magnesio es la única terapia disponible que ha demostrado mejorar el desarrollo del cerebro fetal en el contexto de insuficiencia placentaria e hipoxia. El sulfato de magnesio actúa reduciendo la liberación de glutamato en un entorno hipóxico, lo que probablemente minimiza la lesión cerebral hipóxica. Parece reducir el riesgo de parálisis cerebral posterior en aproximadamente un 30%. Sin embargo, el sulfato de magnesio solo se usa en las horas inmediatamente anteriores al nacimiento, mientras que una proporción significativa de la lesión cerebral subyacente en la FGR probablemente ocurre durante los días o semanas anteriores. El uso de un suplemento seguro, administrado por la madre, iniciado en las semanas previas al nacimiento podría proporcionar beneficios adicionales significativos en la reducción de las complicaciones que enfrentan los bebés prematuros en el contexto de la insuficiencia placentaria.

La melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina) es una hormona liposoluble endógena producida principalmente por la glándula pineal en humanos. Proporciona señales de sincronización estacional y circadiana debido al control neuroendocrino en respuesta a la luz del día. Como tal, la secreción de melatonina es relativamente baja durante el día, con un aumento exponencial en la síntesis y secreción que se produce a partir de la media tarde y alcanza su punto máximo a la medianoche.

Además de las señales de sincronización, la melatonina es un poderoso antioxidante, que actúa tanto como un eliminador directo de los radicales libres de oxígeno, especialmente el altamente dañino radical hidroxilo, como indirectamente a través de la regulación positiva de las enzimas antioxidantes, incluidas la glutatión peroxidasa, glutatión-reductasa, superóxido dismutasa y catalasa. Los metabolitos de la melatonina proporcionan un mayor efecto antioxidante.

La melatonina es un tratamiento atractivo para su uso como neuroprotector fetal durante el embarazo, ya que atraviesa libremente la barrera placentaria y hematoencefálica. También tiene un excelente perfil de seguridad sin efectos adversos conocidos. Las placentas expresan receptores para la melatonina y, por lo tanto, la melatonina puede proteger contra el estrés oxidativo generado por la lesión por isquemia-reperfusión de la placenta.

La melatonina se ha estudiado en varios ensayos clínicos relacionados con la reproducción humana y para diferentes fines. Sin embargo, no se ha completado ningún ensayo aleatorio que evalúe el papel de la melatonina en la neuroprotección fetal. La melatonina ha sido evaluada en tecnología de reproducción asistida donde la calidad de los ovocitos es vital para el éxito de la fertilización in vitro (FIV). La melatonina y el mioinositol son dos compuestos que se encuentran en el líquido folicular y que son importantes para la maduración y calidad de los ovocitos. Tamura et al. (en 2008) y Rizzo et al. (en 2010) realizaron estudios clínicos en los que cotrataron a pacientes con 2 miligramos (mg) y 3 mg de melatonina, respectivamente. Los pacientes en Tamura et al. estudio recibieron melatonina desde el quinto día del ciclo menstrual anterior hasta el día de la extracción de ovocitos. Ambos estudios revelaron una mejor calidad de los ovocitos, pero la tendencia a aumentar las tasas de embarazo no alcanzó significación estadística. Un estudio realizado por Unfer et al. en 2011 administró 2 g de mioinositol, 200 µg de ácido fólico más 3 mg de melatonina por día durante 3 meses a mujeres que no lograron quedar embarazadas en ciclos anteriores de FIV, al comienzo de un nuevo ciclo de FIV. Este tratamiento resultó en un total de 13 embarazos, 9 de los cuales fueron confirmados ultrasonográficamente y 4 con aborto espontáneo. El tratamiento continuó después de completar el ciclo de FIV, durante todo el embarazo hasta el parto. El tratamiento se asoció con ovocitos de mejor calidad y embarazos más exitosos. Todos los bebés que nacieron de embarazos tratados con melatonina estaban sanos y sin anomalías.

Para evaluar la transferencia materno-fetal de melatonina, un estudio realizado por Okatani et al. en 1998 administró una dosis oral única de 3 mg de melatonina a 33 mujeres a término (37-40 semanas de gestación) de 1 a 4 horas antes de una cesárea planificada. Se evaluaron los niveles de melatonina en sangre venosa materna y sangre venosa y arterial umbilical. Un total de 12 mujeres embarazadas sanas que dieron a luz por parto vaginal sirvieron como controles. La administración de melatonina provocó un aumento rápido (20 veces) de los niveles séricos fetales. No hubo diferencias entre los niveles de melatonina en suero materno y fetal, lo que sugiere una transferencia rápida y sin restricciones de melatonina de la madre al feto.

Los mismos investigadores probaron si la melatonina podía regular al alza las enzimas antioxidantes. No más de 12 horas antes de la interrupción voluntaria del embarazo (entre las semanas 7 y 9 de gestación), se administró una dosis oral de 6 mg de melatonina a 47 mujeres embarazadas. Se observó un aumento significativo de la enzima antioxidante glutatión peroxidasa en homogeneizados coriónicos derivados después del procedimiento, lo que llevó a la conclusión de que la melatonina podría proporcionar una protección indirecta contra las lesiones causadas por especies reactivas del oxígeno, como se observa en la preeclampsia, la FGR y la hipoxia fetal.

La dosis utilizada en este ensayo se basa en los datos de un ensayo clínico de melatonina para la preeclampsia que muestra que 30 mg por día eran seguros para la madre y el bebé sin efectos adversos aparentes. Las concentraciones de melatonina en la sangre del cordón venoso alcanzadas no cambiaron entre una madre que recibió 8 mg y 30 mg por día de melatonina (concentración de melatonina ~2100 pg/mL). Esta concentración en sangre de cordón parecería suficiente para la neuroprotección según la información en modelos de ovejas. Sin embargo, el grado de reducción del estrés oxidativo logrado dentro del lecho placentario fue menor en las madres que recibieron 8 mg de melatonina por día. Como tal, se consideró que la dosis más alta de 30 mg por día tenía más probabilidades de lograr un resultado clínicamente significativo.

El equipo de investigación ha demostrado que la suplementación con melatonina ejerce múltiples efectos antioxidantes y antiinflamatorios, lo que conduce a una reducción significativa del estrés oxidativo y la peroxidación de lípidos en el cerebro fetal en un modelo ovino de FGR. En ausencia de melatonina, este estudio mostró que la peroxidación de lípidos dentro del cerebro fetal condujo a una hipomielinización significativa de la sustancia blanca y lesión axonal, lo que provocó un deterioro del rendimiento neurológico en los corderos. La lesión mejoró por completo en aquellos expuestos a la suplementación con melatonina, sin que se observaran lesiones cerebrales estructurales y los resultados del desarrollo neurológico se normalizaron.

Como resultado, se llevó a cabo un pequeño ensayo de fase 1 (n = 12) en Monash Health que complementó los embarazos afectados por RCF grave con 8 mg de melatonina por día. El uso de melatonina fue bien tolerado y no se observaron efectos adversos. Se observó una reducción en el grado de peroxidación lipídica placentaria (n=6).

La FGR de inicio temprano conlleva riesgos fetales significativos de parto prematuro. Después del diagnóstico, aquellos bebés que requieren parto

Con aproximadamente el 97% de los bebés FGR nacidos

Los efectos secundarios más comunes de la melatonina son dolor de cabeza, mareos, náuseas y somnolencia. La melatonina no tiene ningún efecto farmacológico agudo sobre los sistemas nervioso o vascular, aparte de su impacto benigno pero activo sobre los mecanismos del sueño. Se administraron de forma segura dosis extremadamente altas de hasta 800 mg/kg de melatonina a animales sin muertes, lo que significa que no se pudo establecer una dosis letal media. En humanos, el tratamiento a largo plazo con altas dosis diarias de hasta 10 g de melatonina no causó ninguna toxicidad excepto en casos aislados de enrojecimiento cutáneo, calambres abdominales, diarrea, escotoma lúcido y migraña.

La ingestión prolongada de 1 g de melatonina por día solo provocó somnolencia subjetiva, pero no provocó ninguna toxicidad en los ojos, el hígado, los riñones y la médula ósea. En un ensayo clínico de fase II realizado en los Países Bajos, 1400 mujeres recibieron 75 mg de melatonina todas las noches durante 4 años y no se informaron efectos secundarios.

La seguridad del uso de melatonina durante el embarazo se exploró en ratas Sprague-Dawley preñadas en dosis que oscilaron entre 1 y 200 mg/kg/día y no afectó la mortalidad prenatal, el peso corporal fetal u otras medidas de bienestar fetal. Los efectos adversos maternos observados en dosis altas incluyeron sedación leve, menor aumento de peso materno y menor consumo de alimentos. Este estudio buscó determinar el nivel materno y fetal sin efectos adversos (NOAEL). El NOAEL es el nivel de exposición en el que una sustancia en particular no aumenta estadística o biológicamente de manera significativa la frecuencia o la gravedad de los efectos adversos en una población expuesta en comparación con una población de control adecuada. El NOAEL materno en este estudio resultó ser de 100 mg/kg/día, el NOAEL fetal se estableció en ≥200 mg/kg/día cuando se administró a la madre. El nivel de toxicidad del efecto adverso más bajo observado en la madre fue de 200 mg/kg/día. Con la información anterior tomada en contexto, la Administración Australiana de Productos Terapéuticos (TGA) ha asignado a la melatonina una clasificación de Categoría B3 de Embarazo.

Los investigadores han completado recientemente un ensayo de fase 1 (NCT01695070) utilizando suplementos de melatonina durante el embarazo, así como un ensayo clínico en mujeres con preeclampsia (ACTRN12613000476730) utilizando la misma dosis propuesta para este ensayo, y hasta la fecha no se han producido efectos adversos. identificado en la madre, el feto o el recién nacido.

PROTECT Me pretende ser un ensayo multicéntrico, triple ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con placebo. Este ensayo será realizado y coordinado por Monash Health.

Otros hospitales perinatales de Australia y Nueva Zelanda han aceptado unirse al ensayo hasta el momento. Cada centro nombrará a un investigador local +/- un investigador para supervisar el reclutamiento local.

Se calculó el tamaño de muestra requerido para detectar si la suplementación con melatonina produce una diferencia clínicamente relevante en los resultados del desarrollo neurológico entre los sobrevivientes. Un aumento de 4-5 puntos de cociente en la escala cognitiva Bayley-IV se ha considerado lo suficientemente significativo desde el punto de vista clínico para impulsar cambios en la política de salud anteriormente. El análisis de potencia muestra que 69 participantes por grupo permitirán la detección de una diferencia en la puntuación cognitiva Bayley-IV de 5 puntos entre los dos grupos, con una potencia del 90 % y un nivel alfa de 0,05, utilizando la prueba T bilateral para la comparación . Esto supone una desviación estándar de 9 y que, en promedio, se ha demostrado que el bebé con restricción de crecimiento tiene una puntuación cognitiva 5 puntos más baja que la del bebé prematuro sano y 8 puntos más baja que la del bebé sano a término. Por lo general, la puntuación Bayley IV tiene una desviación estándar de 15; sin embargo, se ha observado una variabilidad reducida en la población FGR y esto ha informado la desviación estándar utilizada aquí. Entre los embarazos complicados por FGR de inicio temprano, comúnmente se observa una tasa de pérdida perinatal de ~15%. Teniendo en cuenta una tasa de pérdida perinatal del 15%, se reclutarán 44 mujeres adicionales. Suponiendo una pérdida adicional del 5 % durante la tasa de seguimiento, los investigadores tratarán de reclutar 14 participantes adicionales.

Este ensayo también tiene como objetivo evaluar si el impacto de la melatonina es diferente en diferentes edades gestacionales. Por lo tanto, se llevará a cabo un subanálisis para comparar aquellos con FGR de aparición temprana identificados