이 페이지는 자동 번역되었으며 번역의 정확성을 보장하지 않습니다. 참조하십시오 영문판 원본 텍스트의 경우.

태아 성장 제한에서 신경 보호를 위한 산전 멜라토닌 보충 (PROTECTMe)

2025년 6월 3일 업데이트: Dr Kirsten R. Palmer, Monash University

심한 조기 태아 성장 제한 환경에서 유아기 신경 발달 결과에 대한 산모의 산전 멜라토닌 보충의 영향을 평가하기 위한 삼중 맹검, 무작위, 병렬 그룹 위약 대조 시험

태아 성장 제한(FGR)은 매년 20,000명의 호주 임신에 영향을 미치는 중요한 의료 문제입니다. 감지되지 않은 FGR은 사산의 주요 위험 요소 중 하나이지만 FGR은 어린이의 장단기 건강 결과에 심각한 손상을 일으킬 수도 있습니다.

그것은 조산의 주요 위험 요소이며 인지 및 행동 장애와 뇌성 마비의 근본적인 신경 발달 손상에 대한 인지된 인과 경로입니다. 현재의 산과 진료는 성장이 제한된 태아를 감지한 다음 분만 시기를 안내하기 위해 태아 건강에 대한 초음파 평가에 초점을 맞추고 있습니다. 이 접근법은 조산의 위험을 최소화하기 위해 분만 시 태아의 재태 연령을 최대화하는 동시에 사산의 가능성을 줄이기 위해 태아를 적시에 분만하는 것을 추구합니다. 현재, 성장 제한 환경에서 태아의 웰빙을 최대화하고 자궁 내 저산소증으로 인한 산전 후천적 뇌 손상의 빈도를 최소화할 수 있는 치료법은 존재하지 않습니다.

이 삼중 맹검, 무작위, 평행 그룹, 위약 대조 시험은 멜라토닌이 태아의 뇌를 보호하고 개선된 신경 발달 결과로 이어질 수 있는지 여부를 결정하기 위해 조기 발병 중증 FGR 환경에서 산모에게 멜라토닌 또는 위약 보충을 산전적으로 투여할 것입니다.

연구 개요

상태

모병

정황

개입 / 치료

상세 설명

FGR 검출 후, 임상 치료 센터의 현재 목표는 태아 건강 평가 및 태반 기능 부전에 대한 생리적 적응의 증거입니다. 이 정보는 지시된 경우 스테로이드 투여 시기와 사산 가능성을 최소화하기 위한 분만 계획을 안내합니다. 황산마그네슘은 태반 기능 부전 및 저산소증 환경에서 태아의 뇌 발달을 개선하는 것으로 나타난 유일한 치료법입니다. 황산마그네슘은 저산소 환경에서 글루타메이트 방출을 감소시켜 저산소 뇌 손상을 최소화합니다. 후속 뇌성 마비의 위험을 약 30% 감소시키는 것으로 보입니다. 그러나 황산마그네슘은 출생 직전 몇 시간 동안만 사용되는 반면, FGR에서 근본적인 뇌 손상의 상당 부분은 아마도 전날에서 몇 주 동안 발생할 것입니다. 출생 전 몇 주 동안 시작된 안전한 산모 투여 보충제의 사용은 태반 기능 부전 환경에서 미숙아가 직면하는 합병증을 줄이는 데 상당한 이점을 제공할 수 있습니다.

멜라토닌(5-메톡시-N-아세틸트립타민)은 인간의 송과선에서 주로 생성되는 내인성 지용성 호르몬입니다. 그것은 일광에 대한 반응으로 신경 내분비 제어로 인해 일주기 및 계절 타이밍 신호를 제공합니다. 이와 같이 멜라토닌 분비는 낮 동안 상대적으로 낮으며 오후 중반부터 발생하고 자정에 정점에 이르러 합성 및 분비가 기하급수적으로 증가합니다.

타이밍 신호 외에도 멜라토닌은 강력한 항산화제로서 산소 자유 라디칼, 특히 피해가 큰 하이드록실 라디칼을 직접 제거하고 간접적으로 글루타티온 퍼옥시다제, 글루타티온-리덕타제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 및 카탈라아제. 멜라토닌의 대사산물은 추가적인 항산화 효과를 제공합니다.

멜라토닌은 태반과 혈액-뇌 장벽을 자유롭게 통과하기 때문에 임신 중 태아 신경 보호제로 사용하기에 매력적인 치료법입니다. 또한 알려진 부작용이 없는 우수한 안전성 프로파일을 가지고 있습니다. 태반은 멜라토닌에 대한 수용체를 발현하므로 멜라토닌은 태반의 허혈-재관류 손상으로 생성된 산화 스트레스로부터 보호할 수 있습니다.

멜라토닌은 인간 생식과 관련된 여러 임상 시험에서 다양한 목적으로 연구되었습니다. 그러나 태아 신경 보호에서 멜라토닌의 역할을 평가하는 무작위 시험은 완료되지 않았습니다. 멜라토닌은 체외 수정(IVF)의 성공을 위해 난모세포의 품질이 필수적인 보조 생식 기술에서 평가되었습니다. 멜라토닌과 미오이노시톨은 난포액에서 발견되는 두 가지 화합물로 난모세포의 성숙과 품질에 중요합니다. 타무라 외. (2008년) 및 Rizzo et al. (2010년)는 각각 2밀리그램(mg)과 3mg 멜라토닌으로 환자를 공동 치료하는 임상 연구를 수행했습니다. Tamura et al. 이전 월경 주기의 5일째부터 난자 채취일까지 멜라토닌을 투여했습니다. 두 연구 모두 난모세포의 질이 향상되었음을 밝혔지만, 임신율을 증가시키는 경향은 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다. Unfer 등이 수행한 연구. 2011년에 새로운 IVF 주기가 시작될 때 이전 IVF 주기에서 임신에 실패한 여성에게 3개월 동안 매일 2g myo-inositol, 200µg 엽산 및 3mg 멜라토닌을 투여했습니다. 이 치료로 총 13건의 임신이 발생했으며, 그 중 9건은 초음파로 확인되었고 4건은 자연 유산되었습니다. 치료는 체외 수정 주기 완료 후 출산까지 임신 기간 내내 계속되었습니다. 치료는 더 나은 품질의 난모세포 및 더 성공적인 임신과 관련이 있었습니다. 멜라토닌 치료를 받은 임신에서 태어난 모든 아기는 이상 없이 건강한 상태였습니다.

멜라토닌의 산모-태아 전이를 평가하기 위해 Okatani et al. 1998년에 예정된 제왕절개 1~4시간 전에 만삭(임신 37~40주) 여성 33명에게 멜라토닌 3mg을 단회 경구 투여했습니다. 모체 정맥혈과 제대 정맥혈 및 동맥혈에서 멜라토닌 수치를 평가했습니다. 자연분만으로 분만한 총 12명의 건강한 임산부가 대조군으로 사용되었습니다. 멜라토닌 투여로 태아 혈청 수치가 급격히(20배) 증가했습니다. 멜라토닌의 산모와 태아 혈청 수치 사이에는 차이가 없었으며, 이는 멜라토닌이 산모에서 태아로 신속하고 제한 없이 전달됨을 시사합니다.

같은 연구자들이 멜라토닌이 항산화 효소를 상향 조절할 수 있는지 여부를 테스트했습니다. 자발적인 낙태 전 12시간 이내(임신 7주에서 9주 사이)에 멜라토닌 6mg을 47명의 임산부에게 경구 투여했습니다. 항산화 효소인 글루타티온 퍼옥시다제의 현저한 증가가 절차 후 파생된 융모막 균질액에서 관찰되었으며, 이는 멜라토닌이 자간전증, FGR 및 태아 저산소증에서 볼 수 있는 활성 산소 종으로 인한 손상에 대해 간접적인 보호를 제공할 수 있다는 결론을 내렸습니다.

이 시험에 사용된 용량은 자간전증에 대한 멜라토닌의 임상 시험 데이터를 기반으로 하며, 하루 30mg이 명백한 부작용 없이 엄마와 아기에게 안전하다는 것을 보여줍니다. 달성된 멜라토닌의 정맥 제대혈 농도는 하루에 8mg과 30mg의 멜라토닌(멜라토닌 농도 ~2100pg/mL)을 받는 엄마 사이에서 변하지 않았습니다. 이 제대혈 농도는 양 모델의 정보에 따르면 신경 보호에 충분한 것으로 보입니다. 그러나 태반 내에서 달성된 산화 스트레스 감소 정도는 매일 8mg 멜라토닌을 투여받은 산모에서 더 적었습니다. 따라서 1일 30mg의 고용량이 임상적으로 유의한 결과를 얻을 가능성이 더 높다고 느꼈습니다.

조사 팀은 멜라토닌 보충이 다양한 항산화 및 항염증 효과를 발휘하여 FGR의 양 모델에서 태아 뇌 내의 산화 스트레스 및 지질 과산화를 현저하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 멜라토닌이 없는 상태에서 이 연구는 태아 뇌 내의 지질 과산화가 현저한 백질 저수초화 및 축삭 손상으로 이어져 어린 양의 신경학적 기능 장애를 유발한다는 것을 보여주었습니다. 멜라토닌 보충에 노출된 사람들에게서 구조적 뇌 손상이 관찰되지 않고 신경 발달 결과가 정상화되면서 손상이 완전히 개선되었습니다.

그 결과 Monash Health에서 중증 FGR의 영향을 받는 임신을 하루 8mg의 멜라토닌으로 보충하는 소규모(n=12) 1상 시험이 수행되었습니다. 멜라토닌 사용은 부작용 없이 내약성이 우수했습니다. 태반 지질 과산화 정도의 감소가 관찰되었습니다(n=6).

조기 발병 FGR은 조산의 중대한 태아 위험을 수반합니다. 진단 후 분만이 필요한 아기

FGR 영아의 약 97%가 태어나면서

멜라토닌의 가장 흔한 부작용은 두통, 현기증, 메스꺼움 및 졸음입니다. 멜라토닌은 양성이지만 수면 메커니즘에 능동적으로 영향을 미치는 것 외에는 신경계나 혈관계에 급성 약리학적 영향을 미치지 않습니다. 최대 800mg/kg의 극도로 고용량의 멜라토닌이 사망 없이 동물에게 안전하게 투여되었는데, 이는 중간 치사량을 설정할 수 없음을 의미합니다. 인간의 경우 일일 최대 10g의 멜라토닌을 고용량으로 장기간 투여했을 때 피부 홍조, 복부 경련, 설사, 암점 및 편두통의 단독 사례를 제외하고는 어떠한 독성도 유발하지 않았습니다.

1일 1g의 멜라토닌을 장기간 섭취해도 주관적인 졸음만 유발했을 뿐 눈, 간, 신장, 골수에 독성을 유발하지는 않았다. 네덜란드에서 실시된 2상 임상 시험에서 1400명의 여성에게 4년 동안 매일 밤 75mg의 멜라토닌을 투여했으며 부작용은 보고되지 않았습니다.

임신 중 멜라토닌 사용의 안전성은 임신 초기 Sprague-Dawley 쥐에서 1~200mg/kg/일 범위의 용량으로 조사되었으며 산전 사망률, 태아 체중 또는 기타 태아 건강 측정에 영향을 미치지 않았습니다. 고용량에서 나타난 산모의 부작용에는 경미한 진정, 산모의 체중 증가 감소 및 음식 섭취 감소가 포함되었습니다. 이 연구는 모체 및 태아의 무독성 수준(NOAEL)을 결정하고자 했습니다. NOAEL은 특정 물질이 적절한 대조 집단과 비교하여 노출 집단에서 통계적 또는 생물학적으로 부작용의 빈도 또는 심각도를 유의하게 증가시키지 않는 노출 수준입니다. 이 연구에서 모계 NOAEL은 100mg/kg/일인 것으로 나타났으며, 태아 NOAEL은 모체에게 투여되었을 때 ≥200mg/kg/일로 설정되었습니다. 모체에서 관찰된 가장 낮은 부작용 수준 독성은 200mg/kg/일이었습니다. 위의 정보를 바탕으로 Australian Therapeutic Goods Administration(TGA)은 멜라토닌을 임신 범주 B3 분류로 지정했습니다.

연구자들은 최근 임신 중 멜라토닌 보충제를 사용하는 1상 시험(NCT01695070)과 전자간증이 있는 여성을 대상으로 이 시험에 대해 제안된 것과 동일한 용량을 사용하는 임상 시험(ACTRN12613000476730)을 완료했으며 지금까지 부작용이 없었습니다. 어머니, 태아 또는 신생아에서 확인되었습니다.

PROTECT Me는 다기관, 삼중 맹검, 무작위, 병렬 그룹, 위약 통제 시험을 목표로 합니다. 이 시험은 Monash Health에서 수행하고 조정합니다.

호주와 뉴질랜드 전역의 다른 주산기 병원은 지금까지 실험에 참여하기로 동의했습니다. 각 센터는 지역 조사관 +/- 지역 모집을 감독할 연구원을 지명할 것입니다.

필요한 샘플 크기는 멜라토닌 보충이 생존자 사이의 신경 발달 결과에서 임상적으로 관련된 차이를 제공하는지 여부를 감지하기 위해 계산되었습니다. Bayley-IV 인지 척도에서 4-5 지수 포인트의 증가는 이전에 건강 정책의 변화를 주도하기에 충분히 임상적으로 의미 있는 것으로 간주되었습니다. 전력 분석에 따르면 그룹당 69명의 참가자는 비교를 위해 양면 T 테스트를 사용하여 90%의 전력과 0.05의 알파 수준으로 두 그룹 간의 Bayley-IV 인지 점수에서 5점의 차이를 감지할 수 있습니다. . 이것은 표준편차를 9로 가정하고 평균적으로 성장이 제한된 영아는 건강한 조산아보다 인지 점수가 5점 낮고 건강한 만삭아보다 8점 낮은 것으로 나타났습니다. 일반적으로 Bayley IV 점수는 15의 표준 편차를 갖지만 FGR 모집단에서 감소된 변동성이 나타났고 여기에서 사용된 표준 편차를 알렸습니다. 조기 발병 FGR로 인해 복잡해진 임신 중 ~15%의 주산기 손실률이 일반적으로 관찰됩니다. 15%의 주산기 손실률을 고려하여 추가로 44명의 여성이 모집됩니다. 후속 조치에 대한 추가 손실이 5%라고 가정하면 조사관은 추가로 14명의 참가자를 모집하는 것을 목표로 할 것입니다.

이 실험은 또한 멜라토닌의 영향이 재태 연령에 따라 다른지 여부를 평가하는 것을 목표로 합니다. 따라서 조기 발병 FGR이 확인된 사람들을 비교하기 위한 하위 분석이 수행될 것입니다.

연구 유형

중재적

등록 (추정된)

336

단계

  • 3단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 장소

  • 뉴질랜드
      • Auckland, 뉴질랜드, 2025
      • Auckland, 뉴질랜드, 1023
        • 모병
        • Auckland Hospital
        • 연락하다:
      • Wellington, 뉴질랜드, 6021
        • 모병
        • Wellington Regional Hospital
        • 연락하다:
  • 호주
    • New South Wales
      • Camperdown, New South Wales, 호주, 2050
      • Newcastle, New South Wales, 호주, 2305
    • Queensland
      • South Brisbane, Queensland, 호주, 4101
      • Southport, Queensland, 호주, 4215
    • South Australia
      • North Adelaide, South Australia, 호주, 5006
        • 모병
        • Women's and Children's Hospital
        • 연락하다:
        • 연락하다:
          • Bronni Simpson, PhD
          • 전화번호: +61 478 257 621
    • Victoria
      • Clayton, Victoria, 호주, 3168
      • Heidelberg, Victoria, 호주, 3084
        • 모병
        • Mercy Hospital
        • 연락하다:
      • Parkville, Victoria, 호주, 3052
        • 모병
        • Royal Women's Hospital
        • 연락하다:
      • Saint Albans, Victoria, 호주, 3021

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

14년 이상 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

예

설명

포함 기준:

  1. 싱글톤 임신

  2. 다음과 같이 정의되는 심각한 태아 성장 제한:

    • Westerway 등에서 채택한 제공된 차트에 따른 재태 연령의 복부 둘레 ≤3번째 센타일; 또는

    • 복부 둘레

      • 자궁 동맥(높은 박동 지수 ≥95th centile)
      • 제대 동맥(박동 지수 ≥95th centile 또는 부재/반전된 이완기말 흐름)
  3. 23+0~31+6주 임신 확인
  4. 연령 ≥18세
  5. 영어 이해

제외 기준:

  1. 알려진 염색체, 주요 구조적 기형 또는 태아 성장 제한의 비태반 원인이 있는 태아
  2. 즉시 분만이 필요한 임신(예: 결석 정맥관, preterminal CTG 또는 biophysical 프로필에 물결)
  3. 산화 스트레스에 영향을 미치는 의약품 또는 영양 보충제가 시험 중재인 다른 임상 시험에서 공동 모집.
  4. 현재 처방된 Fluvoxamine

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 병렬 할당
  • 마스킹: 네 배로

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
위약 비교기: 위약
1일 3회 투여되는 활성 치료제와 활성 성분을 함유하지 않는 시각적으로 동일한 위약 정제.
다른: 위약
멜라토닌 정제와 시각적으로 동일하지만 활성 성분을 함유하지 않는 정제를 1일 3회 투여한다.
활성 비교기: 멜라토닌
10mg 멜라토닌 정제, 1일 3회 투여(1일 총 투여량 30mg/일)
의약품: 멜라토닌 10MG
멜라토닌 10mg 정제는 하루에 세 번, 매일 최대 30mg까지 투여됩니다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
조기 발병 FGR의 생존자 중 2년생에서 신경 발달 성능.
기간: 24~36개월 수정나이
1차 결과는 Bayley-IV 인지 점수의 5점 이상의 변화로 식별됩니다.
24~36개월 수정나이

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
임신 중 멜라토닌 사용에 대한 환자 보고 부작용 및 부작용 발생률
기간: 무작위배정부터 출생 시 시험 약물 중단까지 최대 18주 동안 평가되었습니다.
복부 경련, 홍조, 편두통, 위장관 장애와 같은 모체 부작용 프로파일이 경험되었습니다. 이것은 발생률(% 환자)로 표현된 보고된 부작용과 함께 치료 동안 완료된 환자 약물 일지로부터 수집될 것이다.
무작위배정부터 출생 시 시험 약물 중단까지 최대 18주 동안 평가되었습니다.
임신 중 멜라토닌 사용으로 환자가 보고한 주간 졸림의 발생률
기간: 무작위배정부터 출생 시 시험 약물 중단까지 최대 18주 동안 평가되었습니다.
환자가 작성한 투약 일지에서 얻은 졸음의 산모 증상은 평균 졸림 점수(척도 1-10)로 표현됩니다.
무작위배정부터 출생 시 시험 약물 중단까지 최대 18주 동안 평가되었습니다.
멜라토닌 보충으로 변경된 모체 말단 기관 성능의 비율
기간: 개입 전 개입 시작 후 2주까지
모체 말단 기관 기능, 특히 신장 및 간 기능의 변화율을 평가하기 위해 시험 약물 투여 전후에 수행되는 혈액학적 및 생화학적 조사가 사용됩니다.
개입 전 개입 시작 후 2주까지
멜라토닌이 태아 성장에 미치는 영향
기간: 무작위 배정에서 출산까지 최대 17주 동안
추정 태아 성장(그램)에 대한 멜라토닌의 산전 사용은 시험 모집 후 출생까지 격주로 수행되는 초음파 생체 측정 매개변수를 사용하여 평가됩니다. 임신 기간 동안의 태아 성장 궤적은 위약 그룹과 비교됩니다.
무작위 배정에서 출산까지 최대 17주 동안
태반 도플러에 대한 멜라토닌의 영향
기간: 무작위배정에서 출산까지 최대 17주 동안 평가
태반 도플러에 대한 멜라토닌의 산전 사용은 시험 모집 후 출생까지 격주로 수행되었습니다. 비정상적인 태반 도플러 지수의 발생률은 재태 연령에 따라 보고됩니다.
무작위배정에서 출산까지 최대 17주 동안 평가

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Monash University

협력자

National Health and Medical Research Council, Australia
Cerebral Palsy Alliance
Equity Trustees

수사관

  • 수석 연구원: Kirsten Palmer, PhD, Monash University & Monash Health

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2019년 5월 29일

기본 완료 (추정된)

2027년 4월 30일

연구 완료 (추정된)

2027년 4월 30일

연구 등록 날짜

최초 제출

2022년 8월 23일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2022년 12월 6일

처음 게시됨 (실제)

2022년 12월 15일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2025년 6월 6일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2025년 6월 3일

마지막으로 확인됨

2025년 6월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • U1111-1203-6718

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

구독하다