転移性明腎細胞癌におけるマルチオミクスアプローチ

影響 過去 10 年間で、転移性腎細胞癌の全身治療は、少なくとも 10 種類の有効な薬剤の導入によって革命を起こしました。 新しい免疫ベースおよびチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) ベースの組み合わせの出現により、未治療の転移性明細胞腎細胞癌 (mccRCC) 患者 (pts) における最良の戦略の選択が問題になりつつあります。バイオマーカーは、治療配分戦略の指針として利用できます。 最近の臨床試験では、ニボルマブとイピリムマブ、ペムブロリズマブとアキシチニブ、アテゾリズマブとベバシズマブ、アベルマブとアキシチニブ、ペムブロリズマブとレンバチニブ、ニボルマブとカボザンチニブを含む併用療法が、全生存期間 (OS) および/または無増悪生存期間の点で有意な利益を示しました ( mRCC の標準的な一次治療としてのスニチニブと比較した mRCC の PFS)。 しかし、最適な治療法を決定するための臨床的予測バイオマーカーが明らかに必要です。 上記の研究を通じて、研究者は、機械学習などの計算アプローチを使用してゲノミクスとラジオミクスからの情報を組み合わせた概念実証を提供できると確信しており、分子駆動型の患者の層別化の機会を提供します。

根拠と実現可能性

バイオマーカー ccRCC における遺伝子発現パターン (メッセンジャーおよび長い非コード RNA の両方) に基づくリスク層別化モデルは、強力な予後値を有することが証明されています。 したがって、薬物応答を増加させる精密腫瘍学を可能にする治療予測バイオマーカーの同定と開発に関心があります。 血漿、腫瘍、および宿主組織からの予測バイオマーカーの複数の候補が、全身療法を受けている転移性腎細胞がん患者で調査されていますが、まだ臨床診療に入ったものはなく、すべて臨床試験で前向きに検証する必要があります。

VEGF 阻害剤の時代に、研究者は IMDC (国際転移性 RCC データベース コンソーシアム) モデルを当てにしました。および血小板数 > 正常値の上限。 CheckMate 214 試験では、中リスクおよび低リスクの患者では、OS および ORR がスニチニブよりもニボルマブとイピリムマブの併用で有意に高いことが示されました。 KEYNOTE-426 試験の長期追跡調査により、OS および PFS における利益は、このクラスの患者のリスクにおいても IO/TKI 併用療法と一致していることが実証されました。 IMDCスコアは、すべてのコンボ研究で予後的であることが確認されています.

PD-L1 は、使用される治療の種類に関係なく、RCC の予後不良の予後マーカーであることが実証されています。 最近では、PD-L1 発現もその予測的役割について評価されており、IO-IO 併用療法を受け、標的療法の不十分なマーカーと見なされた CheckMate-214 集団で部分的にしか確認されていません。 ImMotion 150 および 151 の遺伝子シグネチャは、RCC 患者の 2 つの異なるシグネチャ (血管新生と免疫シグネチャ) が併用療法に対する反応を予測できることを証明しました。

メタボロミクスは、RCC の潜在的なバイオマーカーとしても評価されており、RCC の臨床行動の理解と新しい治療戦略の開発に新たな洞察をもたらします。 腫瘍組織と血液の両方が、潜在的なバイオマーカーの研究にとって興味深い情報源です。 特に血漿サンプルは、血管新生促進および細胞増殖経路の構成要素の役割をよりよく理解するために分析されています。 別のトピックは、サイトカイン、循環内皮細胞、および遺伝子発現制御メカニズムの研究です。 さらに、薬物の作用機序と代謝に関連する重要な遺伝子の生殖細胞系列の遺伝的変異、およびエピジェネティックなメカニズムまたは転写後調節による遺伝子発現調節に関与する要因が調査中です。

RADIOMICS コンピュータ断層撮影 (CT) は広く利用可能であり、抗血管新生療法で治療された転移性腫瘍患者のケアに日常的に使用され、定量的なデジタル データを生成します。 多くの研究では、CT 非侵襲的イメージング ベースの方法を使用して、手術前に腎腫瘍の病理学的グレードを評価しています。 腫瘍のサイズやパターンの増強などのさまざまな放射線学的特徴は、腫瘍のグレードと相関することが示されています。 ただし、従来の放射線学的特徴から得られた情報のみで腎腫瘍の病理学的グレードを予測することは困難です。 逆に、ラジオミクス解析では、人間の目には認識できないデータの自動抽出が行われ、腫瘍の構造、形状、および画像強度に関する非常に詳細な画像機能が得られます。 ラジオミクスは、イメージング機能を組織学、腫瘍のグレード、遺伝子パターン、分子表現型、および臨床転帰などの腫瘍特性に関連付けることにより、予測ツールを開発するための新しいアプローチを提供する可能性があります。 画像からデータを抽出する目的は、人間による画像の解釈だけでは得られない情報を提供することです。

臨床現場では、画像所見によるRCC攻撃性の予測は依然として課題です。 Shu らによる後ろ向き研究。は、ラジオミクス機能が ccRCC Fuhrman グレードの術前評価のバイオマーカーとして使用できることを実証しました。 治療後の設定では、ラジオミクスは、従来のサイズベースの基準では適切に評価できない可能性がある、抗血管新生治療を含む全身療法に対する反応を予測するのに役立ちます。

Smithらは、カスタムの後処理ソフトウェアとアルゴリズムを使用して、血管腫瘍量と呼ばれる特定の減衰閾値内で血管新生腫瘍の量の変化を定量化する新しいシステムを開発しました。 この半自動化されたバイオマーカーは、長さ、面積、平均減弱などの他の腫瘍指標に加えて、スニチニブによる抗血管新生療法に対する反応を予測するために使用されました。 スニチニブ開始後の最初の治療後のイメージングにおける血管腫瘍負荷指標の変化は、長さ、面積、平均などの腫瘍指標の他の一般的に使用される反応基準の変化と比較して、非応答者と応答者の間の無増悪生存期間のより良い分離を示しました。減衰、RECIST、CHOI、変更された CHOI、MASS、および 10% の合計長径。 ラジオゲノミクス、ラジオメタボロミクス、および他の疫学的、臨床的、および組織ベースのデータセットとの相関によるラジオミック分析の拡張は、個別化医療の時代における患者管理を改善する可能性を秘めています。 これらの技術が提供できるものを理解することで、放射線科医は RCC 患者のケアにおいてより大きな役割を果たすことができます。

CT ダイナミック コントラスト増強は、腫瘍増強と抗血管新生療法に対するその反応を定量化する有能なツールです。 Han ら は、スニチニブまたはソラフェニブによる治療後のベースラインおよび反応における腫瘍腎増強と PFS との間の相関関係を発見しました。 対照的に、他の研究では、ベースラインでの灌流パラメーターは生存期間が長い患者ほど高かったが、カットオフ分析が確立された場合を除いて、転帰を有意に予測するものではなかったことを示しています。 抗血管新生療法に対する腫瘍の反応を評価し、臨床転帰を予測するための他の CT ベースの方法は、さらなる評価を受けています。 その中でも、異質性、エントロピー、テクスチャの均一性などのラジオミクス CT 機能は、転移性腎細胞癌の抗血管新生応答を評価するための有望性を示す追加のパラメーターです。 これらの画像データとゲノミクス (つまり、放射性ゲノミクス)、メタボロミクス (つまり、放射性メタボロミクス) などとの相関関係は、患者の予後と治療に対する反応の可能性を予測するために使用できる腫瘍生物学の客観的で定量的なバイオマーカーを生成する機会を提供します。疾患の不均一性に関連するいくつかの課題を克服します。

人工知能 人工知能システム、特に機械学習と深層学習に基づくシステムは、サンプル母集団を見るだけで、顕著なパターンとデータ間の複雑な関係を自律的に識別することができます。 分類と予測の両方の目的で異種データを処理する能力は、RCC 患者をより適切に層別化するための有効な貢献を提供する可能性があります。 最近、いくつかの研究では、CT スキャンのテクスチャ分析に基づいて、Fuhrman 核グレードの予測、および遺伝子発現に基づく分子シグネチャに基づいて、良性と悪性の小さな腎腫瘤を区別するために機械学習とディープラーニングを使用しようとしました。

全体として、特に腎腫瘍の分子的不均一性を考慮すると、RCC 患者の層別化は依然として困難な作業のままです。

機械学習に基づく計算アプローチを使用してゲノミクスとラジオミクスからの情報を組み合わせる機能により、患者をサブグループに再分類して、治療戦略をより適切に導くことができます。 教師ありと教師なしの両方の手法を使用して、バイオマーカー シグネチャ スコアを特定したり、治療に対する反応/耐性を予測したりできます。

予備データ 研究者は、治療のベースラインで得られた 32 人の mRCC 患者の血液サンプルに関する予備的な生物学的データを持っています。 大多数の患者が一次治療としてニボルマブとイピリムマブの併用を受け、9 人の患者がスニチニブ、5 人がパゾパニブ、6 人の患者がカボザンチニブを投与されました。 分子分析は、NGS OncoMine Solid Tumor Panel (Thermo Fisher) を使用して実施しました。 25 人の患者 (78.1%) は、TP53、mTOR、PIK3CA、BRAF、EGFR、RET、GNAS、SF3B1、PDGFRA を含む 1 つ以上の遺伝子の分子変化の保因者でした。 報告された対立遺伝子頻度は、3% から 12% の範囲でした。 予備分析では、複数の変異を有する患者は、免疫療法からの反応が良好であることが示されています (PR + SD 対 PD)。

実験計画 これは、第一選択の全身療法を受ける未治療の進行ccRCC患者候補におけるゲノミクスおよびラジオミクスを評価する多中心の前向きトランスレーショナル研究です。 ミラノの Istituto Nazionale dei Tumori (INT)、ミラノの European Institute of Oncology (IEO)、Istituto Oncologico Veneto (IOV)、Policlinico San Martino of Genova、Istituto Nazionale dei Tumori of Napoli、University Hospital ofパルマ、ミラノのヒューマニタス研究病院、アヴィアーノの腫瘍学センター、ローマのアゴスティーノ・ジェメリ財団が患者の発生と治療に関与します。