Multiomiikka lähestymistapa metastasoituneessa kirkkaassa munuaissolukarknoomassa

VAIKUTUS Viimeisen kymmenen vuoden aikana metastasoituneen munuaissyövän systeeminen hoito on saanut vallankumouksen, kun markkinoille on tuotu ainakin kymmenen vaikuttavaa lääkettä. Uusien immunopohjaisten ja tyrosiinikinaasi-inhibiittorien (TKI:iden) estäjiin perustuvien yhdistelmien tultua käyttöön parhaan strategian valinta hoitoa saamattomille metastaattisille kirkassoluisille munuaissyöpäpotilaille (pts) on tulossa ongelmaksi, koska ei Biomarkkereita on saatavilla ohjaamaan hoidon allokointistrategiaa. Viimeaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa yhdistelmähoidot, mukaan lukien nivolumabi ja ipilimumabi, pembrolitsumabi ja aksitinibi, atetsolitsumabi ja bevasitsumabi, avelumabi plus aksitinibi, pembrolitsumabi plus lenvatinibi ja nivolumabi plus kabotsantinibi, osoittivat merkittäviä kokonaiseloonjäämis- ja eloonjäämishyötyjä (OS-free) PFS) mRCC:lle verrattuna sunitinibiin tavallisena ensilinjan hoitona mRCC:lle. On kuitenkin olemassa selvä tarve kliinisille ennustaville biomarkkereille, jotka ohjaavat optimaalisia hoitopäätöksiä. Yllä olevan tutkimuksen avulla tutkijat ovat vakuuttuneita toimittavansa todisteita käsitteestä, joka yhdistää genomiikasta ja radiomiikan informaatiota käyttämällä laskennallisia lähestymistapoja, kuten koneoppimista, mahdollistaa molekyylipainotteisen potilaan kerrostumisen.

PERUSTELUT JA TOTEUTETTAVUUS

BIOMAMERKIT Geeniekspressiomalliin (sekä lähetti- että pitkäkestoiseen ei-koodaavaan RNA:han) perustuvilla riskikerrostumismalleilla ccRCC:ssä on osoittautunut vahvoiksi ennustearvoiksi. Tästä syystä on kiinnostusta tunnistaa ja kehittää hoitoa ennustavia biomarkkereita, jotka mahdollistavat tarkan onkologian lisäävän lääkevasteen. Useita ehdokkaita ennustaviin biomarkkereihin plasmasta, kasvaimesta ja isäntäkudoksesta on tutkittu potilailla, joilla on metastasoitunut munuaissolusyöpä ja jotka saavat systeemistä hoitoa, mutta toistaiseksi yksikään ei ole siirtynyt kliiniseen käytäntöön ja kaikki edellyttävät tulevaa validointia kliinisissä tutkimuksissa.

VEGF-estäjien aikakaudella tutkijat laskivat IMDC-malliin (International Metastatic RCC Database Consortium) ottaen huomioon Karnofskyn suorituskyvyn <80, aika hoidon aloittamiseen <1 vuosi, hemoglobiini < alhaisempi normaalitaso, seerumin kalsium-, neutrofiilien määrä, ja verihiutaleiden määrä > normaalin yläraja. CheckMate 214 -tutkimus osoitti, että OS ja ORR olivat merkittävästi korkeammat nivolumabin ja ipilimumabin kanssa kuin sunitinibillä keskitason ja huonon riskin potilailla. KEYNOTE-426-tutkimuksen laajennettu tutkimusseuranta osoitti, että OS- ja PFS-hyöty on yhdenmukainen tässä potilasriskiluokassa myös IO/TKI-yhdistelmähoidon kanssa. IMDC-pisteet vahvistetaan ennustavaksi jokaisessa yhdistelmätutkimuksessa.

PD-L1:n on myös osoitettu olevan prognostinen markkeri huonolle ennusteelle RCC:ssä käytetystä hoitotyypistä riippumatta. Äskettäin PD-L1:n ilmentymistä on myös arvioitu sen ennustavan roolin suhteen, mikä on vahvistettu vain osittain CheckMate-214-populaatiossa, joka sai IO-IO-yhdistelmän ja jota pidettiin huonona merkkiaineena kohdistetuille hoidoille. ImMotion 150:n ja 151:n geenitunnisteet osoittivat, että kaksi erilaista allekirjoitusta (angiogeneesi vs. immuunisignatuuri) RCC-potilailla saattoivat ennustaa vasteen yhdistelmähoitoon.

Metabolomia on myös arvioitu mahdollisiksi RCC:n biomarkkereiksi, jotka antavat uusia näkemyksiä RCC:n kliinisen käyttäytymisen ymmärtämiseen ja uusien hoitostrategioiden kehittämiseen. Sekä kasvainkudos että veri ovat mielenkiintoinen lähde mahdollisten biomarkkerien tutkimukselle. Erityisesti plasmanäytteitä on analysoitu proangiogeenisten ja solujen lisääntymisreittien komponenttien roolin ymmärtämiseksi paremmin. Toinen aihe on sytokiinien, kiertävien endoteelisolujen ja geenin ilmentymistä säätelevien mekanismien tutkimus. Lisäksi on tutkittu ituradan geneettisiä variaatioita tärkeissä geeneissä, jotka liittyvät lääkkeen vaikutusmekanismiin ja aineenvaihduntaan, sekä tekijöitä, jotka liittyvät geeniekspression säätelyyn epigeneettisten mekanismien tai transkription jälkeisen säätelyn avulla.

RADIOMIIKA Tietokonetomografia (CT) on laajalti saatavilla, ja sitä käytetään rutiininomaisesti sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on metastaattisia kasvaimia ja joita hoidetaan antiangiogeenisellä hoidolla, ja se tuottaa kvantitatiivisia digitaalisia tietoja. Monissa tutkimuksissa on käytetty noninvasiiviseen CT-kuvaukseen perustuvia menetelmiä munuaiskasvaimen patologisen asteen arvioimiseksi ennen leikkausta. Erilaisten radiologisten ominaisuuksien, kuten kasvaimen koon ja kuvion vahvistumisen, on osoitettu korreloivan kasvaimen asteen kanssa. On kuitenkin vaikea ennustaa munuaiskasvaimen patologista astetta pelkästään perinteisistä radiologisista ominaisuuksista saaduilla tiedoilla. Sitä vastoin radiomiikka-analyysi sisältää sellaisten tietojen automaattisen poimimisen, joita ihmissilmä ei tunnista, mikä johtaa erittäin yksityiskohtaisiin kuvantamisominaisuuksiin koskien kasvaimen rakennetta, muotoa ja kuvan voimakkuutta. Radiomiikka voi tarjota uudenlaisen lähestymistavan ennustavien työkalujen kehittämiseen korreloimalla kuvantamispiirteitä kasvaimen ominaisuuksiin, mukaan lukien histologia, kasvainaste, geneettiset mallit ja molekyylifenotyypit sekä kliiniset tulokset. Tietojen poimimisen kuvantamisesta tavoitteena on tarjota tietoa enemmän kuin pelkällä ihmisen kuvantamisen tulkinnalla voidaan saavuttaa.

Kliinisessä käytännössä RCC:n aggressiivisuuden ennustaminen kuvantamislöydösten avulla on edelleen haaste. Shu et al.:n retrospektiivinen tutkimus. osoitti, että radiomiikan ominaisuuksia voidaan käyttää biomarkkereina ccRCC Fuhrman -arvojen preoperatiivisessa arvioinnissa. Hoidon jälkeen radiomiikka voi auttaa ennustamaan vastetta systeemiseen hoitoon, mukaan lukien antiangiogeeniseen hoitoon, jota ei ehkä voida arvioida riittävästi perinteisillä kokoperusteisilla kriteereillä.

Smith ja kollegat käyttivät mukautettua jälkikäsittelyohjelmistoa ja -algoritmia kehittääkseen uuden järjestelmän vaskularisoituneen kasvaimen määrän muutosten kvantifioimiseksi tiettyjen vaimennuskynnysten sisällä, joita kutsutaan verisuonikasvaimeksi. Tätä puoliautomaattista biomarkkeria käytettiin muiden kasvainmittareiden, kuten pituuden, pinta-alan ja keskimääräisen vaimenemisen, lisäksi ennustamaan vastetta sunitinibi-antiangiogeeniseen hoitoon. Muutokset verisuonikasvainten kuormitusmittarissa alkuperäisessä hoidon jälkeisessä kuvantamisessa sunitinibihoidon aloittamisen jälkeen osoittivat, että etenemisvapaa eloonjääminen erottui paremmin reagoimattomien ja vasteen saaneiden välillä verrattuna muihin yleisesti käytettyihin vastekriteerien muutoksiin kasvaimen mittareissa, mukaan lukien pituus, pinta-ala ja keskiarvo. vaimennus, RECIST, CHOI, modifioitu CHOI, MASS ja 10 %:n summa pitkä halkaisija. Radiomisen analyysin laajentaminen radiogenomiikan, radiometabolomiikan ja muiden epidemiologisten, kliinisten ja kudospohjaisten tietokokonaisuuksien korrelaatioiden avulla voi parantaa potilashallintaa henkilökohtaisen lääketieteen aikakaudella. Ymmärtämällä, mitä nämä tekniikat voivat tarjota, radiologit voivat olla suuremmassa roolissa RCC-potilaiden hoidossa.

Dynaaminen CT-kontrastitehoste on tehokas työkalu kasvaimen lisääntymisen ja sen vasteen antiangiogeneettisiin hoitoihin kvantifiointiin. Han ym. havaitsivat korrelaation kasvaimen munuaisten lisääntymisen lähtötilanteessa ja vasteen ja PFS:n välillä sunitinibi- tai sorafenibihoidon jälkeen. Sitä vastoin muut tutkimukset ovat osoittaneet, että vaikka perfuusioparametrit lähtötilanteessa olivat korkeammat potilailla, joilla oli pidemmät eloonjäämisajat, ne eivät ennustaneet merkittävästi lopputulosta, paitsi silloin, kun raja-analyysi määritettiin. Muita CT-pohjaisia ​​menetelmiä kasvainvasteen arvioimiseksi antiangiogeeniseen hoitoon ja kliinisen lopputuloksen ennustamiseksi arvioidaan edelleen. Niiden joukossa radiomiikan CT-ominaisuudet, kuten heterogeenisuus, entropia ja tekstuurin tasaisuus, ovat lisäparametreja, jotka osoittavat lupaavuutta metastaattisen munuaissyövän antiangiogeenisen vasteen arvioinnissa. Näiden kuvantamistietojen korrelaatio genomiikan (eli radiogenomiikan), metabolomiikan (eli radiometabolomiikan) ja muiden kanssa tarjoaa mahdollisuuden tuottaa objektiivisia, kvantitatiivisia kasvainbiologian biomarkkereita, joita voidaan käyttää ennustamaan potilaan ennustetta ja hoitovasteen todennäköisyyttä. joidenkin sairauksien heterogeenisyyteen liittyvien haasteiden voittamiseksi.

TEKOÄLY Tekoälyjärjestelmät, erityisesti koneoppimiseen ja syväoppimiseen perustuvat järjestelmät, pystyvät itsenäisesti tunnistamaan tärkeimmät mallit ja monimutkaiset suhteet tietojen välillä pelkästään katsomalla näytepopulaatioita. Heidän kykynsä käsitellä heterogeenisiä tietoja sekä luokittelu- että ennustustarkoituksiin voi tarjota pätevän panoksen RCC-potilaiden paremman kerrostumisen kannalta. Viime aikoina joissakin töissä on yritetty käyttää kone- ja syväoppimista hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten pienten munuaismassojen erottamiseen perustuen CT-skannausten tekstuurianalyysiin, Fuhrmanin ydinasteen ennustamiseen ja geeniekspressioon perustuviin molekyylikirjoihin.

Kaiken kaikkiaan RCC-potilaiden kerrostuminen on edelleen haastava tehtävä, varsinkin kun otetaan huomioon munuaiskasvainten molekyylien heterogeenisyys.

Kyky yhdistää genomiikan ja radiomiikan tiedot koneoppimiseen perustuvilla laskennallisilla lähestymistavoilla tarjoaa mahdollisuuden luokitella potilaat uudelleen alaryhmiin, jotka voisivat ohjata paremmin hoitostrategioita. Sekä valvottuja että valvomattomia tekniikoita voidaan käyttää biomarkkerin allekirjoituspisteiden tunnistamiseen sekä hoitovasteen/resistenssin ennustamiseen.

ALUSTAVAT TIEDOT Tutkijoilla on alustavia biologisia tietoja 32 mRCC-potilaan verinäytteistä, jotka on otettu hoidon lähtötilanteessa. Suurin osa potilaista sai ensimmäisenä linjana nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmää, 9 potilasta sai sunitinibia, 5 sai patopanibia ja 6 potilasta kabosantinibia. Molekyylianalyysi suoritettiin käyttämällä NGS OncoMine Solid Tumor Panel -paneelia (Thermo Fisher). 25 potilasta (78,1 %) kantoi molekyylimuutoksia yhdessä tai useammassa geenissä, mukaan lukien: TP53, mTOR, PIK3CA, BRAF, EGFR, RET, GNAS, SF3B1, PDGFRA. Raportoitu alleelitaajuus vaihteli 3 %:n ja 12 %:n välillä. Alustava analyysi osoittaa, että potilailla, joilla on useita mutaatioita, on parempi vaste (PR+SD vs. PD) immunoterapiasta.

KOKEELLINEN SUUNNITTELU Tämä on monikeskinen prospektiivinen translaatiotutkimus, jossa arvioidaan genomiikkaa ja radiomiikkaa hoitoon saamattomissa edistyneissä ccRCC-pts-ehdokkaissa, jotka saavat ensilinjan systeemistä hoitoa. Yhdeksän keskustaa Italiassa, mukaan lukien: Istituto Nazionale dei Tumori (INT) Milanossa, Euroopan syöpätautiinstituutti (IEO) Milanossa, Istituto Oncologico Veneto (IOV), Policlinico San Martino of Genova, Istituto Nazionale dei Tumori Napolissa, yliopistollinen sairaala Parma, Milanon Humanitas-tutkimussairaala, Avianon onkologinen keskus ja Rooman Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli osallistuvat potilaiden kertymiseen ja hoitoon.