Enfoque multiómico en el carcinoma de células renales claras metastásico

IMPACTO En los últimos diez años el tratamiento sistémico del carcinoma metastásico de células renales se ha revolucionado con la introducción de al menos diez fármacos activos. Con el advenimiento de nuevas combinaciones basadas en inmunoterapia e inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), la elección de la mejor estrategia en pacientes con carcinoma metastásico de células renales de células claras (mccRCC, por sus siglas en inglés) sin tratamiento previo se está convirtiendo en un problema, ya que no hay hay biomarcadores disponibles para guiar la estrategia de asignación del tratamiento. En ensayos clínicos recientes, las terapias combinadas que incluyen nivolumab más ipilimumab, pembrolizumab más axitinib, atezolizumab más bevacizumab, avelumab más axitinib, pembrolizumab más lenvatinib y nivolumab más cabozantinib mostraron beneficios significativos en términos de supervivencia general (SG) y/o supervivencia libre de progresión ( PFS) para mRCC en comparación con sunitinib como tratamiento estándar de primera línea para mRCC. Sin embargo, existe una clara necesidad de biomarcadores predictivos clínicos para guiar las decisiones de tratamiento óptimas. A través de la investigación anterior, los investigadores confían en proporcionar una prueba de concepto que combine la información de la genómica y la radiómica utilizando enfoques computacionales como el aprendizaje automático, lo que brindará una oportunidad para la estratificación de un paciente impulsado molecularmente.

JUSTIFICACIÓN Y VIABILIDAD

BIOMARCADORES Los modelos de estratificación de riesgo basados ​​en el patrón de expresión génica (tanto ARN mensajero como ARN largo no codificante) en ccRCC han demostrado tener fuertes valores pronósticos. Por lo tanto, existe un interés en la identificación y el desarrollo de biomarcadores predictivos del tratamiento para permitir que la oncología de precisión aumente la respuesta al fármaco. Se han explorado múltiples candidatos para biomarcadores predictivos de plasma, tumor y tejidos del huésped en pacientes con carcinoma metastásico de células renales que reciben terapias sistémicas, pero, hasta el momento, ninguno ha entrado en la práctica clínica y todos requieren validación prospectiva en ensayos clínicos.

En la era de los inhibidores de VEGF, los investigadores contaron con el modelo IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium), considerando el estado funcional de Karnofsky <80, tiempo hasta el inicio de la terapia <1 año, hemoglobina <nivel más bajo de lo normal, calcio sérico, recuento de neutrófilos, y recuento de plaquetas > límite superior de lo normal. El estudio CheckMate 214 mostró que la SG y la ORR fueron significativamente más altas con nivolumab más ipilimumab que con sunitinib entre los pacientes de riesgo intermedio y alto. El seguimiento extendido del estudio KEYNOTE-426 demostró que el beneficio en la SG y la SLP es consistente en el riesgo de esta clase de pacientes también con la terapia de combinación IO/TKI. Se confirma que la puntuación IMDC es pronóstica en todos los estudios combinados.

También se ha demostrado que PD-L1 es un marcador pronóstico de mal pronóstico en CCR, independientemente del tipo de tratamiento utilizado. Más recientemente, la expresión de PD-L1 también se evaluó por su papel predictivo que solo se confirmó parcialmente en la población CheckMate-214 que recibió la combinación IO-IO y se consideró un marcador deficiente para las terapias dirigidas. Las firmas genéticas de ImMotion 150 y 151 demostraron que dos firmas diferentes (angiogénesis versus firma inmunitaria) en pacientes con RCC podrían predecir la respuesta al tratamiento combinado.

La metabolómica también se ha evaluado como biomarcadores potenciales para el CCR, lo que brinda nuevos conocimientos sobre la comprensión del comportamiento clínico del CCR y para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Tanto el tejido tumoral como la sangre son una fuente interesante para el estudio de posibles biomarcadores. En particular, se han analizado muestras de plasma para comprender mejor el papel de los componentes de las vías proangiogénicas y de proliferación celular. Otro tema es el estudio de las citocinas, las células endoteliales circulantes y los mecanismos de control de la expresión génica. Además, se han investigado las variaciones genéticas de la línea germinal en genes importantes relacionados con el mecanismo de acción y el metabolismo de los fármacos, así como los factores implicados en la regulación de la expresión génica por mecanismos epigenéticos o por la regulación postranscripcional.

RADIÓMICA La tomografía computarizada (TC) está ampliamente disponible, se usa de forma rutinaria en el cuidado de pacientes con tumores metastásicos tratados con terapia antiangiogénica y produce datos digitales cuantitativos. Muchos estudios han utilizado métodos basados ​​en imágenes no invasivas por TC para evaluar el grado patológico del tumor renal antes de la cirugía. Se ha demostrado que varias características radiológicas, como el tamaño del tumor y el realce del patrón, se correlacionan con el grado del tumor. Sin embargo, es difícil predecir el grado patológico del tumor renal con solo la información obtenida de las características radiológicas tradicionales. Por el contrario, el análisis radiómico implica la extracción automática de datos no reconocibles para el ojo humano, lo que da como resultado características de imagen muy detalladas con respecto a la estructura, la forma y la intensidad de la imagen del tumor. La radiómica puede proporcionar un enfoque novedoso para desarrollar herramientas predictivas al correlacionar las características de las imágenes con las características del tumor, incluida la histología, el grado del tumor, los patrones genéticos y los fenotipos moleculares, así como los resultados clínicos. Al extraer datos de imágenes, el objetivo es proporcionar información más allá de lo que se puede lograr solo con la interpretación de imágenes humanas.

En la práctica clínica, la predicción de la agresividad del CCR a través de los hallazgos de imagen sigue siendo un desafío. Un estudio retrospectivo de Shu et al. demostraron que las características radiómicas podrían usarse como biomarcadores para la evaluación preoperatoria de los grados ccRCC Fuhrman. En el entorno posterior al tratamiento, la radiómica puede ayudar a predecir una respuesta a la terapia sistémica, incluido el tratamiento antiangiogénico, que puede no evaluarse adecuadamente con los criterios tradicionales basados ​​en el tamaño.

Smith y sus colegas utilizaron un software y un algoritmo de posprocesamiento personalizados para desarrollar un sistema novedoso para cuantificar los cambios en la cantidad de tumor vascularizado dentro de umbrales de atenuación específicos, denominados carga tumoral vascular. Este biomarcador semiautomático, además de otras métricas tumorales, como la longitud, el área y la atenuación media, se utilizaron para predecir la respuesta a la terapia antiangiogénica con sunitinib. Los cambios en la métrica de la carga tumoral vascular en las imágenes iniciales posteriores a la terapia después del inicio de sunitinib mostraron una mejor separación de la supervivencia libre de progresión entre los que no respondieron y los que respondieron en comparación con otros criterios de respuesta comúnmente utilizados. atenuación, RECIST, CHOI, CHOI modificado, MASS y 10% de suma de diámetro largo. La extensión del análisis radiómico a través de la radiogenómica, la radiometabolómica y la correlación con otros conjuntos de datos epidemiológicos, clínicos y basados ​​en tejidos tiene el potencial de mejorar el manejo del paciente en la era de la medicina personalizada. Comprender lo que estas tecnologías pueden ofrecer permitirá a los radiólogos desempeñar un papel más importante en el cuidado de los pacientes con CCR.

La TC dinámica mejorada con contraste es una herramienta capaz de cuantificar el realce tumoral y su respuesta a las terapias antiangiogenéticas. Han et al encontraron una correlación entre el realce renal del tumor al inicio y la respuesta y la SLP después del tratamiento con sunitinib o sorafenib. Por el contrario, otros estudios han demostrado que, aunque los parámetros de perfusión al inicio del estudio eran más altos en pacientes con tiempos de supervivencia más prolongados, no fueron significativamente predictivos del resultado, excepto cuando se estableció un análisis de corte. Otros métodos basados ​​en TC para evaluar la respuesta tumoral a la terapia antiangiogénica y predecir el resultado clínico están en proceso de evaluación adicional. Entre ellos, las características radiómicas de la TC, como la heterogeneidad, la entropía y la uniformidad de la textura, son parámetros adicionales prometedores para evaluar la respuesta antiangiogénica del carcinoma metastásico de células renales. La correlación de estos datos de imágenes con la genómica (es decir, la radiogenómica), la metabolómica (es decir, la radiometabolómica) y más, ofrece la oportunidad de generar biomarcadores objetivos y cuantitativos de la biología tumoral que pueden usarse para predecir el pronóstico del paciente y la probabilidad de respuesta a la terapia. superar algunos de los desafíos asociados con la heterogeneidad de la enfermedad.

INTELIGENCIA ARTIFICIAL Los sistemas de inteligencia artificial, en particular los basados ​​en Machine Learning y Deep Learning, son capaces de identificar de forma autónoma patrones destacados y relaciones complejas entre datos con solo observar poblaciones de muestra. Su capacidad para procesar datos heterogéneos, tanto con fines de clasificación como de predicción, puede proporcionar una contribución válida para estratificar mejor a los pacientes con CCR. Recientemente, algunos trabajos han intentado utilizar Machine and Deep Learning para la diferenciación entre pequeñas masas renales benignas y malignas, basándose en el análisis textural de tomografías computarizadas, para la predicción del grado nuclear de Fuhrman y firmas moleculares basadas en la expresión génica.

En general, la estratificación de los pacientes con CCR sigue siendo una tarea desafiante, especialmente cuando se considera la heterogeneidad molecular de los tumores renales.

La capacidad de combinar la información de la genómica y la radiómica utilizando enfoques computacionales basados ​​en el aprendizaje automático brinda la oportunidad de reclasificar a los pacientes en subgrupos que podrían guiar mejor las estrategias de tratamiento. Tanto las técnicas supervisadas como las no supervisadas se pueden utilizar para identificar una puntuación de firma de biomarcador, así como para predecir la respuesta/resistencia a las terapias.

DATOS PRELIMINARES Los investigadores tienen datos biológicos preliminares sobre muestras de sangre de 32 pacientes con mRCC obtenidas al inicio del tratamiento. La mayoría de los pacientes recibieron como primera línea la combinación de nivolumab e ipilimumab, 9 pacientes recibieron sunitinib, 5 recibieron pazopanib y 6 pacientes recibieron cabozantinib. El análisis molecular se realizó utilizando el panel de tumores sólidos NGS OncoMine (Thermo Fisher). Veinticinco pacientes (78,1%) eran portadores de una alteración molecular en uno o más genes entre ellos: TP53, mTOR, PIK3CA, BRAF, EGFR, RET, GNAS, SF3B1, PDGFRA. La frecuencia alélica reportada osciló entre 3% y 12%. El análisis preliminar muestra que los pacientes con múltiples mutaciones tienen una mejor respuesta (PR+SD vs PD) de la inmunoterapia.

DISEÑO EXPERIMENTAL Este es un estudio traslacional prospectivo multicéntrico que evalúa la genómica y la radiómica en pacientes con ccRCC avanzado sin tratamiento previo candidatos a recibir terapia sistémica de primera línea. Nueve centros en Italia, incluidos: Istituto Nazionale dei Tumori (INT) de Milán, Instituto Europeo de Oncología (IEO) de Milán, Istituto Oncologico Veneto (IOV), Policlínico San Martino de Génova, Istituto Nazionale dei Tumori de Nápoles, Hospital Universitario de Parma, el Hospital de Investigación Humanitas de Milán, el Centro Oncológico de Aviano y la Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli de Roma participarán en la acumulación y el tratamiento de los pacientes.