Multiomics-tilgang til metastatisk klar nyrecellecarcnom

IMPAKT I de sidste ti år er den systemiske behandling af metastatisk nyrecellecarcinom blevet revolutioneret med introduktionen af ​​mindst ti aktive lægemidler. Med fremkomsten af ​​nye immunbaserede og tyrosinkinasehæmmere (TKI'er)-baserede kombinationer er valget af den bedste strategi i behandlingsnaive metastatisk clear-cell renal cell carcinoma (mccRCC) patienter (pts) ved at blive et problem, da ingen biomarkører er tilgængelige for at vejlede behandlingstildelingsstrategien. I de seneste kliniske forsøg udviste kombinationsbehandlinger, herunder nivolumab plus ipilimumab, pembrolizumab plus axitinib, atezolizumab plus bevacizumab, avelumab plus axitinib, pembrolizumab plus lenvatinib og nivolumab plus cabozantinib, betydelige fordele med hensyn til generel overlevelse/fri overlevelse (OS) PFS) for mRCC sammenlignet med sunitinib som en standard førstelinjebehandling for mRCC. Der er dog et klart behov for kliniske prædiktive biomarkører til at guide optimale behandlingsbeslutninger. Gennem ovenstående forskning er efterforskerne sikre på at give proof of concept, der kombinerer informationer fra genomik og radiomik ved hjælp af beregningsmæssige tilgange såsom maskinlæring, vil give mulighed for en molekylært drevet patients stratificering.

RATIONALE OG GENNEMFØRLIGHED

BIOMARKØRER Risikostratificeringsmodeller baseret på genekspressionsmønster (både messenger og lang ikke-kodende RNA) i ccRCC har vist sig at have stærke prognostiske værdier. Derfor er der en interesse i identifikation og udvikling af behandlingsforudsigende biomarkører for at muliggøre præcision onkologi, der øger lægemiddelrespons. Flere kandidater til prædiktive biomarkører fra plasma-, tumor- og værtsvæv er blevet undersøgt hos patienter med metastatisk nyrecellekarcinom, som modtager systemiske terapier, men endnu er ingen gået ind i klinisk praksis, og alle kræver prospektiv validering i kliniske forsøg.

I VEGF-hæmmernes æra regnede efterforskerne med IMDC-modellen (International Metastatic RCC Database Consortium) under hensyntagen til Karnofskys præstationsstatus <80, tid til påbegyndelse af behandling <1 år, hæmoglobin < lavere niveau af normalt, serumcalcium, neutrofiltal, og blodpladetal > øvre normalgrænse. CheckMate 214-undersøgelse viste, at OS og ORR var signifikant højere med nivolumab plus ipilimumab end med sunitinib blandt middel- og lavrisikopkter. Udvidet undersøgelsesopfølgning af KEYNOTE-426-studiet viste, at fordelen ved OS og PFS er konsistent i denne klasse af patienters risiko også med IO/TKI-kombinationsterapien. IMDC-scoren er bekræftet at være prognostisk i hver kombinationsundersøgelse.

PD-L1 har også vist sig at være en prognostisk markør for dårlig prognose ved RCC, uanset hvilken type behandling der anvendes. For nylig er PD-L1-ekspression også blevet evalueret for sin prædiktive rolle, som kun er delvist bekræftet i CheckMate-214-populationen, der modtog IO-IO-kombination og betragtede som en dårlig markør for målrettede terapier. Gensignaturer fra ImMotion 150 og 151 beviste, at to forskellige signaturer (angiogenese versus immunsignatur) hos RCC-patienter kunne forudsige responsen på kombinationsbehandling.

Metabolomics er også blevet vurderet som potentielle biomarkører for RCC, der giver ny indsigt i forståelsen af ​​RCC klinisk adfærd og for udvikling af nye terapeutiske strategier. Både tumorvæv og blod er interessant kilde til undersøgelse af potentielle biomarkører. Specielt plasmaprøver er blevet analyseret for bedre at forstå rollen af ​​komponenter i de proangiogene og cellulære proliferationsveje. Et andet emne er studiet af cytokiner, cirkulerende endotelceller og genekspressionskontrollerende mekanismer. Desuden har kimlinjegenetiske variationer i vigtige gener relateret til lægemiddelvirkningsmekanisme og metabolisme været under undersøgelse såvel som faktorer, der er impliceret i genekspressionsregulering af epigenetiske mekanismer eller ved post-transkriptionel regulering.

RADIOMIK Computertomografi (CT) er bredt tilgængelig, rutinemæssigt brugt i behandlingen af ​​patienter med metastatiske tumorer behandlet med antiangiogene terapi og giver kvantitative digitale data. Mange undersøgelser har brugt CT-ikke-invasive billeddannelsesbaserede metoder til at vurdere den patologiske grad af nyretumor før operation. Forskellige radiologiske egenskaber såsom tumorstørrelse og mønsterforbedring har vist sig at korrelere med tumorgrad. Det er imidlertid vanskeligt at forudsige den patologiske grad af nyretumor med kun information opnået fra traditionelle radiologiske træk. Omvendt involverer radiomiksanalyse den automatiske udtrækning af data, der ikke kan genkendes for det menneskelige øje, hvilket resulterer i meget detaljerede billeddannelsesegenskaber vedrørende tumorstruktur, form og billedintensitet. Radiomik kan give en ny tilgang til at udvikle prædiktive værktøjer ved at korrelere billeddannelsesegenskaber til tumorkarakteristika, herunder histologi, tumorgrad, genetiske mønstre og molekylære fænotyper, såvel som kliniske resultater. At udtrække data fra billeddiagnostik formålet er at give information ud over, hvad der kan opnås fra menneskelig billedbehandling alene.

I klinisk praksis er forudsigelsen af ​​RCC-aggressivitet gennem billeddiagnostiske fund fortsat en udfordring. En retrospektiv undersøgelse af Shu et al. demonstreret, at radiomikrofonegenskaber kunne bruges som biomarkører til den præoperative evaluering af ccRCC Fuhrman-kvaliteterne. I efterbehandlingsmiljøet kan radiomikser hjælpe med at forudsige et respons på systemisk terapi, herunder på antiangiogene behandling, som muligvis ikke vurderes tilstrækkeligt med traditionelle størrelsesbaserede kriterier.

Smith og kolleger brugte en tilpasset efterbehandlingssoftware og algoritme til at udvikle et nyt system til at kvantificere ændringer i mængden af ​​vaskulariseret tumor inden for specifikke dæmpningstærskler, kaldet den vaskulære tumorbyrde. Denne semi-automatiserede biomarkør blev ud over andre tumormålinger, såsom længde, areal og gennemsnitlig svækkelse, brugt til at forudsige respons på antiangiogene behandling med sunitinib. Ændringer i den vaskulære tumorbyrde-metrik på initial post-terapi billeddannelse efter initiering af sunitinib viste en bedre adskillelse af progressionsfri overlevelse mellem non-responders og respondere sammenlignet med andre almindeligt anvendte responskriterier, ændringer i tumormetrikker, inklusive længde, areal, gennemsnit. dæmpning, RECIST, CHOI, modificeret CHOI, MASS og 10 % sum lang diameter. Udvidelse af radiomisk analyse gennem radiogenomics, radiometabolomics og korrelation med andre epidemiologiske, kliniske og vævsbaserede datasæt har potentialet til at forbedre patientbehandlingen i en æra med personlig medicin. At forstå, hvad disse teknologier kan tilbyde, vil gøre det muligt for radiologer at spille en større rolle i behandlingen af ​​patienter med RCC.

CT dynamisk kontrastforstærket er et egnet værktøj til at kvantificere tumorforstærkning og dens respons på anti-angiogenetiske terapier. Han et al fandt en sammenhæng mellem tumornyreforbedring ved baseline og respons og PFS efter behandling med sunitinib eller sorafenib. I modsætning hertil har andre undersøgelser vist, at selvom perfusionsparametrene ved baseline var højere hos patienter med længere overlevelsestider, var de ikke signifikant forudsigelige for udfaldet, undtagen når en cut-off-analyse blev etableret. Andre CT-baserede metoder til vurdering af tumorrespons på anti-angiogene terapi og forudsigelse af kliniske resultater er under yderligere evaluering. Blandt dem er radiomikroskopiske CT-funktioner såsom heterogenitet, entropi og teksturensartethed yderligere parametre, der viser lovende for vurdering af det anti-angiogene respons af metastatisk nyrecellecarcinom. Korrelationen af ​​disse billeddannelsesdata med genomik (dvs. radiogenomics), metabolomics (dvs. radiometabolomics) og videre giver mulighed for at generere objektive, kvantitative biomarkører for tumorbiologi, som kan bruges til at forudsige patientens prognose og sandsynlighed for respons på terapi, overvinde nogle af udfordringerne forbundet med sygdomsheterogenitet.

KUNSTIG INTELLIGENS Kunstige intelligenssystemer, især dem, der er baseret på Machine Learning og Deep Learning, er i stand til selvstændigt at identificere fremtrædende mønstre og komplekse relationer mellem data ved blot at se på prøvepopulationer. Deres evne til at behandle heterogene data til både klassificering og forudsigelsesformål kan give et gyldigt bidrag til bedre at stratificere RCC-patienter. For nylig har nogle værker forsøgt at bruge Machine and Deep Learning til differentiering mellem godartede og ondartede små nyremasser, baseret på teksturanalyse af CT-scanninger, til forudsigelse af Fuhrman nuklear kvalitet og genekspressionsbaserede molekylære signaturer.

Samlet set er stratificeringen af ​​RCC-patienter stadig en udfordrende opgave, især når man overvejer den molekylære heterogenitet af nyretumorer.

Evnen til at kombinere informationen fra genomik og radiomik ved hjælp af beregningsmetoder baseret på Machine Learning, giver mulighed for at omklassificere patienter i undergrupper, der bedre kan vejlede behandlingsstrategier. Både overvågede og ikke-overvågede teknikker kan bruges til at identificere en biomarkørsignaturscore samt til at forudsige respons/resistens over for terapier.

FORELØBIGE DATA Efterforskerne har foreløbige biologiske data om blodprøver fra 32 mRCC-patienter opnået ved behandlingens baseline. Størstedelen af ​​patienterne fik som første linje kombinationen af ​​nivolumab og ipilimumab, 9 patienter fik sunitinib, 5 fik pazopanib, og 6 patienter fik cabozantinib. Den molekylære analyse blev udført under anvendelse af NGS OncoMine Solid Tumor Panel (Thermo Fisher). Femogtyve patienter (78,1%) var bærere af en molekylær ændring i et eller flere gener, herunder: TP53, mTOR, PIK3CA, BRAF, EGFR, RET, GNAS, SF3B1, PDGFRA. Den rapporterede allelfrekvens lå mellem 3 % og 12 %. Den foreløbige analyse viser, at patienter med flere mutationer har en bedre respons (PR+SD vs PD) fra immunterapi.

EKSPERIMENTELT DESIGN Dette er en multicentrisk prospektiv translationel undersøgelse, der evaluerer genomik og radiomik i behandlingsnaive avancerede ccRCC pts kandidater til at modtage førstelinjes systemisk terapi. Ni centre i Italien, herunder: Istituto Nazionale dei Tumori (INT) i Milano, European Institute of Oncology (IEO) i Milano, Istituto Oncologico Veneto (IOV), Policlinico San Martino i Genova, Istituto Nazionale dei Tumori i Napoli, Universitetshospitalet i Parma, Humanitas Research Hospital i Milano, Oncological Center of Aviano og Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli fra Rom vil være involveret i opsamling og behandling af patienter.