Approccio Multiomics nel carcinoma metastatico a cellule renali chiare

IMPATTO Negli ultimi dieci anni il trattamento sistemico del carcinoma renale metastatico è stato rivoluzionato con l'introduzione di almeno dieci farmaci attivi. Con l'avvento di nuove combinazioni immunologiche e basate su inibitori della tirosin-chinasi (TKI), la scelta della migliore strategia nei pazienti con carcinoma renale metastatico a cellule chiare (mccRCC) naïve al trattamento sta diventando un problema, dal momento che non sono disponibili biomarcatori per guidare la strategia di allocazione del trattamento . In recenti studi clinici, le terapie combinate comprendenti nivolumab più ipilimumab, pembrolizumab più axitinib, atezolizumab più bevacizumab, avelumab più axitinib, pembrolizumab più lenvatinib e nivolumab più cabozantinib hanno mostrato benefici significativi in ​​termini di sopravvivenza globale (OS) e/o sopravvivenza libera da progressione. PFS) per mRCC rispetto a sunitinib come trattamento standard di prima linea per mRCC. Tuttavia, vi è una chiara necessità di biomarcatori clinici predittivi per guidare le decisioni terapeutiche ottimali. Attraverso la ricerca di cui sopra, i ricercatori sono fiduciosi di fornire una prova del concetto che combina le informazioni della genomica e della radiomica utilizzando approcci computazionali come l'apprendimento automatico, fornirà un'opportunità per la stratificazione del paziente guidata dalla molecola.

RAZIONALE E FATTIBILITÀ

BIOMARCATORI I modelli di stratificazione del rischio basati sul modello di espressione genica (sia RNA messaggero che lungo non codificante) nel ccRCC hanno dimostrato di avere forti valori prognostici. Quindi, c'è un interesse per l'identificazione e lo sviluppo di biomarcatori predittivi di trattamento per consentire l'oncologia di precisione aumentando la risposta ai farmaci. Diversi candidati per biomarcatori predittivi da plasma, tumore e tessuti ospiti sono stati esplorati in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico che stanno ricevendo terapie sistemiche, ma, finora, nessuno è entrato nella pratica clinica e tutti richiedono una validazione prospettica negli studi clinici.

Nell'era degli inibitori VEGF, i ricercatori hanno contato sul modello IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium), considerando il performance status di Karnofsky <80, il tempo all'inizio della terapia <1 anno, l'emoglobina < livello inferiore del normale, il calcio sierico, la conta dei neutrofili, e conta piastrinica > limite superiore della norma. Lo studio CheckMate 214 ha mostrato che OS e ORR erano significativamente più alti con nivolumab più ipilimumab rispetto a sunitinib tra i pazienti a rischio intermedio e basso. Il follow-up esteso dello studio KEYNOTE-426 ha dimostrato che il beneficio in OS e PFS è coerente in questa classe di rischio di pazienti anche con la terapia di combinazione IO/TKI. Il punteggio IMDC è confermato essere prognostico in ogni studio combinato.

È stato anche dimostrato che PD-L1 è un marcatore prognostico di prognosi infausta nel RCC, indipendentemente dal tipo di trattamento utilizzato. Più recentemente l'espressione di PD-L1 è stata valutata anche per il suo ruolo predittivo che è solo parzialmente confermato nella popolazione CheckMate-214 che ha ricevuto la combinazione IO-IO e considerata un marcatore scarso per terapie mirate. Le firme genetiche di ImMotion 150 e 151 hanno evidenziato che due diverse firme (angiogenesi contro firma immunitaria) nei pazienti con RCC potrebbero predire la risposta al trattamento combinato.

La metabolomica è stata anche valutata come potenziale biomarcatore per l'RCC, fornendo nuove informazioni sulla comprensione del comportamento clinico dell'RCC e per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Sia il tessuto tumorale che il sangue sono fonti interessanti per lo studio di potenziali biomarcatori. Campioni di plasma in particolare sono stati analizzati per comprendere meglio il ruolo dei componenti delle vie proangiogeniche e di proliferazione cellulare. Un altro argomento è lo studio delle citochine, delle cellule endoteliali circolanti e dei meccanismi di controllo dell'espressione genica. Inoltre, sono state studiate variazioni genetiche germinali in importanti geni correlati al meccanismo d'azione e al metabolismo dei farmaci, nonché fattori implicati nella regolazione dell'espressione genica mediante meccanismi epigenetici o mediante regolazione post-trascrizionale.

RADIOMICA La tomografia computerizzata (TC) è ampiamente disponibile, utilizzata di routine nella cura di pazienti con tumori metastatici trattati con terapia antiangiogenica e fornisce dati digitali quantitativi. Molti studi hanno utilizzato metodi di imaging TC non invasivi per valutare il grado patologico del tumore renale prima dell'intervento chirurgico. È stato dimostrato che varie caratteristiche radiologiche come la dimensione del tumore e il miglioramento del pattern sono correlate al grado del tumore. Tuttavia, è difficile prevedere il grado patologico del tumore renale con le sole informazioni ottenute dalle caratteristiche radiologiche tradizionali. Al contrario, l'analisi radiomica comporta l'estrazione automatica di dati non riconoscibili dall'occhio umano, con conseguenti caratteristiche di imaging altamente dettagliate riguardanti la struttura del tumore, la forma e l'intensità dell'immagine. La radiomica può fornire un nuovo approccio per sviluppare strumenti predittivi correlando le caratteristiche di imaging alle caratteristiche del tumore tra cui istologia, grado del tumore, modelli genetici e fenotipi molecolari, nonché esiti clinici. L'estrazione dei dati dall'imaging ha lo scopo di fornire informazioni oltre a ciò che può essere ottenuto dalla sola interpretazione dell'imaging umano.

Nella pratica clinica, la previsione dell'aggressività del RCC attraverso i risultati dell'imaging rimane una sfida. Uno studio retrospettivo di Shu et al. dimostrato che le caratteristiche radiomiche potrebbero essere utilizzate come biomarcatori per la valutazione preoperatoria dei gradi Fuhrman del ccRCC. Nell'impostazione post-trattamento, la radiomica può aiutare a prevedere una risposta alla terapia sistemica, incluso il trattamento antiangiogenico, che potrebbe non essere adeguatamente valutato con i tradizionali criteri basati sulla dimensione.

Smith e colleghi hanno utilizzato un software e un algoritmo di post-elaborazione personalizzati per sviluppare un nuovo sistema per quantificare i cambiamenti nella quantità di tumore vascolarizzato all'interno di specifiche soglie di attenuazione, chiamate carico tumorale vascolare. Questo biomarcatore semiautomatico, oltre ad altre metriche tumorali, come lunghezza, area e attenuazione media, è stato utilizzato per prevedere la risposta alla terapia antiangiogenica con sunitinib. I cambiamenti nella metrica del carico tumorale vascolare sull'imaging post-terapia iniziale dopo l'inizio di sunitinib hanno mostrato una migliore separazione della sopravvivenza libera da progressione tra non-responder e responder rispetto ad altri criteri di risposta comunemente usati cambiamenti nelle metriche del tumore, tra cui lunghezza, area, media attenuazione, RECIST, CHOI, CHOI modificato, MASS e somma del 10% del diametro lungo. L'estensione dell'analisi radiomica attraverso la radiogenomica, la radiometabolomica e la correlazione con altri set di dati epidemiologici, clinici e basati sui tessuti hanno il potenziale per migliorare la gestione dei pazienti nell'era della medicina personalizzata. Comprendere ciò che queste tecnologie possono offrire consentirà ai radiologi di svolgere un ruolo più importante nella cura dei pazienti con RCC.

La TC dinamica con mezzo di contrasto è uno strumento in grado di quantificare l'enhancement del tumore e la sua risposta alle terapie anti-angiogenetiche. Han et al hanno trovato una correlazione tra l'enhancement renale del tumore al basale e la risposta e la PFS dopo il trattamento con sunitinib o sorafenib. Al contrario, altri studi hanno dimostrato che, sebbene i parametri di perfusione al basale fossero più alti nei pazienti con tempi di sopravvivenza più lunghi, non erano significativamente predittivi dell'esito, tranne quando è stata stabilita un'analisi di cut-off. Altri metodi basati sulla TC per valutare la risposta del tumore alla terapia anti-angiogenica e prevedere l'esito clinico sono in fase di ulteriore valutazione. Tra questi, le caratteristiche della TC radiomica come l'eterogeneità, l'entropia e l'uniformità della trama sono parametri aggiuntivi che mostrano risultati promettenti per la valutazione della risposta anti-angiogenica del carcinoma a cellule renali metastatico. La correlazione di questi dati di imaging con la genomica (ovvero la radiogenomica), la metabolomica (ovvero la radiometabolomica) e oltre, offre l'opportunità di generare biomarcatori oggettivi e quantitativi della biologia del tumore che possono essere utilizzati per prevedere la prognosi del paziente e la probabilità di risposta alla terapia, superare alcune delle sfide associate all'eterogeneità della malattia.

INTELLIGENZA ARTIFICIALE I sistemi di intelligenza artificiale, in particolare quelli basati su Machine Learning e Deep Learning, sono in grado di identificare autonomamente modelli salienti e relazioni complesse tra i dati semplicemente osservando popolazioni campione. La loro capacità di elaborare dati eterogenei, sia ai fini della classificazione che della previsione, può fornire un valido contributo per una migliore stratificazione dei pazienti con RCC. Recentemente, alcuni lavori hanno tentato di utilizzare Machine e Deep Learning per la differenziazione tra piccole masse renali benigne e maligne, sulla base dell'analisi strutturale delle scansioni TC, per la previsione del grado nucleare di Fuhrman e delle firme molecolari basate sull'espressione genica.

Nel complesso, la stratificazione dei pazienti con carcinoma renale rimane ancora un compito impegnativo, soprattutto se si considera l'eterogeneità molecolare dei tumori renali.

La capacità di combinare le informazioni della genomica e della radiomica utilizzando approcci computazionali basati sull'apprendimento automatico, offre l'opportunità di riclassificare i pazienti in sottogruppi che potrebbero guidare meglio le strategie di trattamento. Entrambe le tecniche supervisionate e non supervisionate possono essere utilizzate per identificare un punteggio di firma del biomarcatore e per prevedere la risposta/resistenza alle terapie.

DATI PRELIMINARI Gli investigatori dispongono di dati biologici preliminari su campioni di sangue di 32 pazienti con mRCC ottenuti al basale del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto in prima linea la combinazione di nivolumab e ipilimumab, 9 pazienti hanno ricevuto sunitinib, 5 pazienti hanno ricevuto pazopanib e 6 pazienti hanno ricevuto cabozantinib. L'analisi molecolare è stata condotta utilizzando il pannello per tumori solidi NGS OncoMine (Thermo Fisher). Venticinque pazienti (78,1%) erano portatori di un'alterazione molecolare in uno o più geni tra cui: TP53, mTOR, PIK3CA, BRAF, EGFR, RET, GNAS, SF3B1, PDGFRA. La frequenza allelica riportata variava tra il 3% e il 12%. L'analisi preliminare mostra che i pazienti con mutazioni multiple hanno una risposta migliore (PR+SD vs PD) dall'immunoterapia.

DISEGNO SPERIMENTALE Questo è uno studio traslazionale prospettico multicentrico che valuta la genomica e la radiomica in pazienti con ccRCC avanzato naïve al trattamento candidati a ricevere una terapia sistemica di prima linea. Nove centri in Italia, tra cui: Istituto Nazionale dei Tumori (INT) di Milano, Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano, Istituto Oncologico Veneto (IOV), Policlinico San Martino di Genova, Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli, Policlinico Universitario di Parma, Humanitas Research Hospital di Milano, Centro Oncologico di Aviano e Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli di Roma saranno coinvolti nella maturazione e nella cura dei pazienti.