Abordagem Multiômica no Carcinoma Metastático de Células Renais Claras

IMPACTO Nos últimos dez anos, o tratamento sistêmico do carcinoma de células renais metastático foi revolucionado com a introdução de pelo menos dez drogas ativas. Com o advento de novas combinações de imunobaseados e inibidores de tirosina quinase (TKIs), a escolha da melhor estratégia em pacientes com carcinoma de células renais de células claras (mccRCC) metastático virgens de tratamento (pts) está se tornando um problema, uma vez que nenhum biomarcadores estão disponíveis para orientar a estratégia de alocação do tratamento. Em ensaios clínicos recentes, terapias de combinação incluindo nivolumab mais ipilimumab, pembrolizumab mais axitinib, atezolizumab mais bevacizumab, avelumab mais axitinib, pembrolizumab mais lenvatinib e nivolumab mais cabozantinib exibiram benefícios significativos em termos de sobrevivência global (OS) e/ou sobrevivência livre de progressão ( PFS) para mRCC em comparação com sunitinibe como tratamento padrão de primeira linha para mRCC. No entanto, há uma clara necessidade de biomarcadores preditivos clínicos para orientar as decisões de tratamento ideais. Por meio da pesquisa acima, os investigadores estão confiantes em fornecer uma prova de conceito que combina as informações da genômica e da radiômica usando abordagens computacionais, como aprendizado de máquina, e fornecerá uma oportunidade para a estratificação de um paciente impulsionada molecularmente.

RACIONAL E VIABILIDADE

BIOMARCADORES Os modelos de estratificação de risco baseados no padrão de expressão gênica (RNA mensageiro e não codificante longo) em ccRCC provaram ter fortes valores prognósticos. Portanto, há um interesse na identificação e desenvolvimento de biomarcadores preditivos de tratamento para permitir que a oncologia de precisão aumente a resposta aos medicamentos. Múltiplos candidatos a biomarcadores preditivos de plasma, tumor e tecidos do hospedeiro foram explorados em pacientes com carcinoma de células renais metastático que estão recebendo terapias sistêmicas, mas, até o momento, nenhum entrou na prática clínica e todos requerem validação prospectiva em ensaios clínicos.

Na era dos inibidores de VEGF, os pesquisadores contaram com o modelo IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium), considerando performance status de Karnofsky <80, tempo para início da terapia <1 ano, hemoglobina < nível inferior ao normal, cálcio sérico, contagem de neutrófilos, e contagem de plaquetas > limite superior do normal. O estudo CheckMate 214 mostrou que OS e ORR foram significativamente maiores com nivolumab mais ipilimumab do que com sunitinib entre pacientes de risco intermediário e baixo. O acompanhamento prolongado do estudo KEYNOTE-426 demonstrou que o benefício em OS e PFS é consistente nessa classe de risco de pacientes também com a terapia de combinação IO/TKI. A pontuação do IMDC é confirmada como prognóstica em todos os estudos de combos.

O PD-L1 também demonstrou ser um marcador prognóstico para mau prognóstico no CCR, independentemente do tipo de tratamento utilizado. Mais recentemente, a expressão de PD-L1 também foi avaliada por seu papel preditivo que é apenas parcialmente confirmado na população CheckMate-214 que recebeu combinação IO-IO e considerada um marcador ruim para terapias direcionadas. As assinaturas dos genes ImMotion 150 e 151 evidenciaram que duas assinaturas diferentes (angiogênese versus assinatura imune) em pacientes com CCR poderiam prever a resposta ao tratamento combinado.

A metabolômica também foi avaliada como biomarcadores potenciais para RCC, fornecendo novos insights para a compreensão do comportamento clínico do CCR e para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Tanto o tecido tumoral quanto o sangue são fontes interessantes para o estudo de potenciais biomarcadores. Amostras de plasma em particular foram analisadas para entender melhor o papel dos componentes das vias pró-angiogênicas e de proliferação celular. Outro tópico é o estudo de citocinas, células endoteliais circulantes e mecanismos de controle da expressão gênica. Além disso, variações genéticas germinativas em genes importantes relacionados ao mecanismo de ação e metabolismo de drogas têm sido investigadas, bem como fatores implicados na regulação da expressão gênica por mecanismos epigenéticos ou por regulação pós-transcricional.

RADIÓMICA A tomografia computadorizada (TC) é amplamente disponível, utilizada rotineiramente no cuidado de pacientes com tumores metastáticos tratados com terapia antiangiogênica e fornece dados digitais quantitativos. Muitos estudos usaram métodos baseados em imagens não invasivas de TC para avaliar o grau patológico do tumor renal antes da cirurgia. Várias características radiológicas, como o tamanho do tumor e o realce do padrão, demonstraram estar correlacionadas com o grau do tumor. No entanto, é difícil prever o grau patológico do tumor renal apenas com informações obtidas de características radiológicas tradicionais. Por outro lado, a análise radiômica envolve a extração automática de dados não reconhecíveis ao olho humano, resultando em recursos de imagem altamente detalhados em relação à estrutura, forma e intensidade da imagem do tumor. A radiômica pode fornecer uma nova abordagem para desenvolver ferramentas preditivas, correlacionando características de imagem às características do tumor, incluindo histologia, grau do tumor, padrões genéticos e fenótipos moleculares, bem como resultados clínicos. Extraindo dados de imagens, o objetivo é fornecer informações além do que pode ser obtido apenas com a interpretação de imagens humanas.

Na prática clínica, a predição da agressividade do CCR por meio de achados de imagem permanece um desafio. Um estudo retrospectivo de Shu et al. demonstraram que os recursos radiômicos podem ser usados ​​como biomarcadores para a avaliação pré-operatória dos graus de Fuhrman do ccRCC. No cenário pós-tratamento, a radiômica pode ajudar a prever uma resposta à terapia sistêmica, inclusive ao tratamento antiangiogênico, que pode não ser adequadamente avaliada com os critérios tradicionais baseados em tamanho.

Smith e seus colegas usaram um software de pós-processamento personalizado e um algoritmo para desenvolver um novo sistema para quantificar as mudanças na quantidade de tumor vascularizado dentro de limiares de atenuação específicos, denominados carga tumoral vascular. Esse biomarcador semiautomático, além de outras métricas tumorais, como comprimento, área e atenuação média, foi usado para prever a resposta à terapia antiangiogênica com sunitinibe. As alterações na métrica da carga tumoral vascular na imagem pós-terapia inicial após o início do sunitinibe mostraram uma melhor separação da sobrevida livre de progressão entre não respondedores e respondedores em comparação com outras alterações de critérios de resposta comumente usados ​​nas métricas do tumor, incluindo comprimento, área, média atenuação, RECIST, CHOI, CHOI modificado, MASSA e 10% soma de diâmetro longo. A extensão da análise radiômica por meio de radiogenômica, radiometabolômica e correlação com outros conjuntos de dados epidemiológicos, clínicos e baseados em tecidos tem o potencial de melhorar o gerenciamento de pacientes na era da medicina personalizada. Compreender o que essas tecnologias podem oferecer permitirá que os radiologistas desempenhem um papel maior no cuidado de pacientes com CCR.

A TC dinâmica com contraste é uma ferramenta capaz de quantificar o realce tumoral e sua resposta a terapias antiangiogênicas. Han et al encontraram uma correlação entre o realce renal do tumor na linha de base e resposta e PFS após o tratamento com sunitinib ou sorafenib. Em contraste, outros estudos demonstraram que, embora os parâmetros de perfusão na linha de base fossem maiores em pacientes com tempos de sobrevida mais longos, eles não foram significativamente preditivos do resultado, exceto quando uma análise de corte foi estabelecida. Outros métodos baseados em TC para avaliar a resposta do tumor à terapia antiangiogênica e prever o resultado clínico estão sendo avaliados posteriormente. Entre eles, as características radiômicas da TC, como heterogeneidade, entropia e uniformidade de textura, são parâmetros adicionais que se mostram promissores para avaliar a resposta antiangiogênica do carcinoma de células renais metastático. A correlação desses dados de imagem com genômica (ou seja, radiogenômica), metabolômica (ou seja, radiometabolômica) e além, oferece uma oportunidade para gerar biomarcadores objetivos e quantitativos da biologia tumoral que podem ser usados ​​para prever o prognóstico do paciente e a probabilidade de resposta à terapia, superar alguns dos desafios associados à heterogeneidade da doença.

INTELIGÊNCIA ARTIFICIAL Os sistemas de inteligência artificial, em particular aqueles baseados em Machine Learning e Deep Learning, são capazes de identificar autonomamente padrões salientes e relações complexas entre dados apenas olhando para populações de amostra. Sua capacidade de processar dados heterogêneos, tanto para fins de classificação quanto de previsão, pode fornecer uma contribuição válida para melhor estratificar os pacientes com CCR. Recentemente, alguns trabalhos tentaram usar Machine and Deep Learning para a diferenciação entre pequenas massas renais benignas e malignas, com base na análise textural de tomografias computadorizadas, para a previsão do grau nuclear de Fuhrman e assinaturas moleculares baseadas na expressão gênica.

No geral, a estratificação de pacientes com CCR ainda permanece uma tarefa desafiadora, especialmente quando se considera a heterogeneidade molecular dos tumores renais.

A capacidade de combinar as informações de genômica e radiômica usando abordagens computacionais baseadas em aprendizado de máquina oferece uma oportunidade para reclassificar os pacientes em subgrupos que podem orientar melhor as estratégias de tratamento. As técnicas supervisionadas e não supervisionadas podem ser usadas para identificar uma pontuação de assinatura de biomarcador, bem como para prever a resposta/resistência a terapias.

DADOS PRELIMINARES Os investigadores têm dados biológicos preliminares em amostras de sangue de 32 pacientes com mRCC obtidos na linha de base do tratamento. A maioria dos pacientes recebeu como primeira linha a combinação de nivolumab e ipilimumab, 9 pacientes receberam sunitinib, 5 receberam pazopanib e 6 pacientes receberam cabozantinib. A análise molecular foi realizada usando o NGS OncoMine Solid Tumor Panel (Thermo Fisher). Vinte e cinco pacientes (78,1%) eram portadores de alteração molecular em um ou mais genes, incluindo: TP53, mTOR, PIK3CA, BRAF, EGFR, RET, GNAS, SF3B1, PDGFRA. A frequência alélica relatada variou entre 3% e 12%. A análise preliminar mostra que pacientes com mutações múltiplas têm uma melhor resposta (PR+SD vs PD) à imunoterapia.

DESENHO EXPERIMENTAL Este é um estudo translacional prospectivo multicêntrico que avalia a genômica e a radiômica em pacientes com ccRCC avançado virgens de tratamento, candidatos a receber terapia sistêmica de primeira linha. Nove centros na Itália, incluindo: Istituto Nazionale dei Tumori (INT) de Milão, Instituto Europeu de Oncologia (IEO) de Milão, Istituto Oncologico Veneto (IOV), Policlinico San Martino de Genova, Istituto Nazionale dei Tumori de Napoli, Hospital Universitário de Parma, Humanitas Research Hospital de Milão, Centro Oncológico de Aviano e Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli de Roma estarão envolvidos no recrutamento e tratamento de pacientes.