Multiomický přístup u metastatického čistého renálního karcinomu

DOPAD Za posledních deset let prošla systémová léčba metastatického renálního karcinomu revolucí zavedením nejméně deseti aktivních léků. S příchodem nových kombinací založených na imunitě a inhibitorech tyrozinkinázy (TKI) se výběr nejlepší strategie u pacientů s metastatickým karcinomem ledvin z jasných buněk (mccRCC), kteří dosud neléčili, stává problémem, protože biomarkery jsou k dispozici pro vedení strategie alokace léčby. V nedávných klinických studiích vykazovaly kombinované terapie zahrnující nivolumab plus ipilimumab, pembrolizumab plus axitinib, atezolizumab plus bevacizumab, avelumab plus axitinib, pembrolizumab plus lenvatinib a nivolumab plus cabozantinib významné výhody z hlediska přežití (OS) a celkového přežití (OS)/přežití bez progrese PFS) pro mRCC ve srovnání se sunitinibem jako standardní léčbou první linie pro mRCC. Existuje však jasná potřeba klinických prediktivních biomarkerů, které by vedly k optimálnímu rozhodování o léčbě. Prostřednictvím výše uvedeného výzkumu jsou vyšetřovatelé přesvědčeni, že poskytnou důkaz o konceptu, který kombinuje informace z genomiky a radiomiky pomocí výpočetních přístupů, jako je strojové učení, poskytne příležitost pro molekulárně řízenou stratifikaci pacienta.

ODŮVODNĚNÍ A PROVEDENÍ

BIOMARKERS Modely stratifikace rizika založené na vzoru genové exprese (jak messenger, tak dlouhá nekódující RNA) v ccRCC se ukázaly jako silné prognostické hodnoty. Existuje tedy zájem o identifikaci a vývoj biomarkerů prediktivních pro léčbu, které umožní precizní onkologii zvyšující odpověď na léky. U pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, kteří dostávají systémovou léčbu, bylo zkoumáno mnoho kandidátů na prediktivní biomarkery z plazmy, nádoru a hostitelských tkání, ale zatím žádný nevstoupil do klinické praxe a všechny vyžadují prospektivní validaci v klinických studiích.

V éře inhibitorů VEGF výzkumníci počítali s modelem IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) s ohledem na výkonnostní stav podle Karnofského <80, dobu do zahájení léčby <1 rok, hemoglobin < nižší hladina normálu, vápník v séru, počet neutrofilů, a počet krevních destiček > horní hranice normálu. Studie CheckMate 214 ukázala, že OS a ORR byly signifikantně vyšší u pacientů se středním a nízkým rizikem u pacientů se středním a nízkým rizikem u pacientů s nivolumabem a ipilimumabem než se sunitinibem. Rozšířené sledování studie KEYNOTE-426 prokázalo, že přínos v OS a PFS je v této skupině rizikových pacientů konzistentní také při kombinované terapii IO/TKI. Skóre IMDC je potvrzeno jako prognostické v každé kombinované studii.

Bylo také prokázáno, že PD-L1 je prognostickým markerem špatné prognózy u RCC, bez ohledu na typ použité léčby. Nedávno byla také hodnocena exprese PD-L1 pro svou prediktivní roli, která je pouze částečně potvrzena v populaci CheckMate-214, která dostávala IO-IO combo a byla považována za špatný marker pro cílené terapie. Genové signatury z ImMotion 150 a 151 prokázaly, že dvě různé signatury (angiogeneze versus imunitní signatura) u pacientů s RCC mohou předpovídat odpověď na kombinovanou léčbu.

Metabolomika byla také hodnocena jako potenciální biomarkery pro RCC poskytující nový pohled na pochopení klinického chování RCC a pro vývoj nových terapeutických strategií. Nádorová tkáň i krev jsou zajímavým zdrojem pro studium potenciálních biomarkerů. Zejména vzorky plazmy byly analyzovány za účelem lepšího pochopení úlohy složek proangiogenních cest a cest buněčné proliferace. Dalším tématem je studium cytokinů, cirkulujících endoteliálních buněk a mechanismů řízení genové exprese. Kromě toho byly zkoumány zárodečné genetické variace v důležitých genech souvisejících s mechanismem účinku a metabolismem léčiva, stejně jako faktory, které se podílejí na regulaci genové exprese epigenetickými mechanismy nebo posttranskripční regulací.

RADIOMIKA Počítačová tomografie (CT) je široce dostupná, rutinně používaná v péči o pacienty s metastatickými nádory léčenými antiangiogenní terapií a poskytuje kvantitativní digitální data. Mnoho studií používá metody založené na CT neinvazivním zobrazování k posouzení patologického stupně renálního tumoru před operací. Ukázalo se, že různé radiologické rysy, jako je velikost nádoru a zesílení vzoru, korelují se stupněm nádoru. Je však obtížné předpovědět patologický stupeň renálního nádoru pouze s informacemi získanými z tradičních radiologických znaků. Naopak radiomická analýza zahrnuje automatickou extrakci dat nerozpoznatelných lidským okem, což vede k vysoce detailním zobrazovacím vlastnostem týkajícím se struktury nádoru, tvaru a intenzity obrazu. Radiomika může poskytnout nový přístup k vývoji prediktivních nástrojů korelací zobrazovacích vlastností s charakteristikami nádoru, včetně histologie, stupně nádoru, genetických vzorů a molekulárních fenotypů, stejně jako klinických výsledků. Cílem extrahování dat ze zobrazování je poskytnout informace nad rámec toho, čeho lze dosáhnout pouze interpretací lidského zobrazení.

V klinické praxi zůstává predikce agresivity RCC prostřednictvím zobrazovacích nálezů výzvou. Retrospektivní studie Shu et al. prokázali, že radiomické vlastnosti by mohly být použity jako biomarkery pro předoperační hodnocení ccRCC Fuhrmanových stupňů. V podmínkách po léčbě může radiomika pomoci při predikci odpovědi na systémovou léčbu, včetně antiangiogenní léčby, která nemusí být adekvátně hodnocena podle tradičních kritérií založených na velikosti.

Smith a kolegové použili vlastní software a algoritmus pro následné zpracování k vývoji nového systému pro kvantifikaci změn v množství vaskularizovaného nádoru v rámci specifických prahů atenuace, nazývaných vaskulární nádorová zátěž. Tento poloautomatický biomarker byl kromě dalších ukazatelů nádoru, jako je délka, plocha a střední atenuace, použit k predikci odpovědi na antiangiogenní terapii sunitinibem. Změny v metrice vaskulární nádorové zátěže na úvodním postterapeutickém zobrazení po zahájení sunitinibu ukázaly lepší oddělení přežití bez progrese mezi nereagujícími a reagujícími ve srovnání s jinými běžně používanými kritérii odpovědi, změnami v metrikách nádoru, včetně délky, plochy, průměru útlum, RECIST, CHOI, modifikovaný CHOI, MASS a 10% součet dlouhého průměru. Rozšíření radiomické analýzy prostřednictvím radiogenomiky, radiometabolomiky a korelace s dalšími epidemiologickými, klinickými a tkáňovými datovými soubory má potenciál zlepšit management pacientů v éře personalizované medicíny. Pochopení toho, co tyto technologie mohou nabídnout, umožní radiologům hrát větší roli v péči o pacienty s RCC.

CT s dynamickým kontrastem je schopným nástrojem ke kvantifikaci zesílení nádoru a jeho odpovědi na antiangiogenetické terapie. Han et al nalezli korelaci mezi zvětšením nádoru ledvin na začátku a odpovědí a PFS po léčbě sunitinibem nebo sorafenibem. Naproti tomu jiné studie prokázaly, že ačkoli byly parametry perfuze na začátku vyšší u pacientů s delší dobou přežití, nebyly významně prediktivní pro výsledek, s výjimkou případů, kdy byla stanovena mezní analýza. Další metody založené na CT pro hodnocení odpovědi nádoru na antiangiogenní terapii a predikci klinického výsledku procházejí dalším hodnocením. Mezi nimi jsou další parametry radiomic CT, jako je heterogenita, entropie a uniformita textury, které jsou slibné pro hodnocení antiangiogenní odpovědi metastatického karcinomu ledviny. Korelace těchto zobrazovacích dat s genomikou (tj. radiogenomikou), metabolomikou (tj. radiometabolomikou) a dále nabízí příležitost generovat objektivní, kvantitativní biomarkery nádorové biologie, které lze použít k predikci pacientovy prognózy a pravděpodobnosti odpovědi na terapii, překonání některých problémů spojených s heterogenitou onemocnění.

UMĚLÁ INTELIGENCE Systémy umělé inteligence, zejména systémy založené na strojovém učení a hlubokém učení, jsou schopny autonomně identifikovat výrazné vzorce a složité vztahy mezi daty pouhým pohledem na vzorové populace. Jejich schopnost zpracovávat heterogenní data, jak pro účely klasifikace, tak pro účely predikce, může poskytnout platný příspěvek k lepší stratifikaci pacientů s RCC. V poslední době se některé práce pokusily použít strojové a hluboké učení pro rozlišení mezi benigními a maligními malými ledvinovými hmotami, založené na texturní analýze CT skenů, pro předpověď Fuhrmanova jaderného stupně a molekulárních podpisů založených na genové expresi.

Celkově zůstává stratifikace pacientů s RCC stále náročným úkolem, zejména s ohledem na molekulární heterogenitu nádorů ledvin.

Schopnost kombinovat informace z genomiky a radiomiky pomocí výpočetních přístupů založených na strojovém učení poskytuje příležitost překlasifikovat pacienty do podskupin, které by mohly lépe vést léčebné strategie. Jak techniky pod dohledem, tak techniky bez dozoru lze použít k identifikaci skóre biomarkeru a také k predikci odpovědi/rezistence na terapie.

PŘEDBĚŽNÉ ÚDAJE Výzkumníci mají předběžné biologické údaje o krevních vzorcích 32 pacientů s mRCC získaných na začátku léčby. Většina pacientů dostávala jako první volbu kombinaci nivolumabu a ipilimumabu, 9 pacientů dostávalo sunitinib, 5 pazopanib a 6 pacientů cabozantinib. Molekulární analýza byla provedena pomocí NGS OncoMine Solid Tumor Panel (Thermo Fisher). Dvacet pět pacientů (78,1 %) bylo nositeli molekulární alterace v jednom nebo více genech včetně: TP53, mTOR, PIK3CA, BRAF, EGFR, RET, GNAS, SF3B1, PDGFRA. Hlášená frekvence alel se pohybovala mezi 3 % a 12 %. Předběžná analýza ukazuje, že pacienti s mnohočetnými mutacemi mají lepší odpověď (PR+SD vs. PD) na imunoterapii.

EXPERIMENTÁLNÍ NÁVRH Toto je multicentrická prospektivní translační studie hodnotící genomiku a radiomiku u dosud neléčených pokročilých pacientů s ccRCC, kteří jsou kandidáty na systémovou terapii první linie. Devět center v Itálii, včetně: Istituto Nazionale dei Tumori (INT) v Miláně, Evropský onkologický institut (IEO) v Miláně, Istituto Oncologico Veneto (IOV), Policlinico San Martino v Janově, Istituto Nazionale dei Tumori v Neapoli, Univerzitní nemocnice v Parma, Humanitas Research Hospital v Miláně, Onkologické centrum Aviano a Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli z Říma se budou podílet na přírůstku a léčbě pacientů.