Multiomics-Ansatz beim metastasierten klaren Nierenzellkarzinom

AUSWIRKUNGEN In den letzten zehn Jahren wurde die systemische Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms durch die Einführung von mindestens zehn Wirkstoffen revolutioniert. Mit dem Aufkommen neuartiger immunbasierter und Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs)-basierter Kombinationen wird die Wahl der besten Strategie bei behandlungsnaiven Patienten mit metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom (mccRCC) zu einem Problem, da Nr Biomarker sind verfügbar, um die Behandlungszuteilungsstrategie zu steuern. In jüngsten klinischen Studien zeigten Kombinationstherapien mit Nivolumab plus Ipilimumab, Pembrolizumab plus Axitinib, Atezolizumab plus Bevacizumab, Avelumab plus Axitinib, Pembrolizumab plus Lenvatinib und Nivolumab plus Cabozantinib signifikante Vorteile in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) und/oder das progressionsfreie Überleben ( PFS) für mRCC im Vergleich zu Sunitinib als Standard-Erstlinienbehandlung für mRCC. Es besteht jedoch ein klarer Bedarf an klinisch-prädiktiven Biomarkern, um optimale Behandlungsentscheidungen zu treffen. Durch die obige Forschung sind die Forscher zuversichtlich, einen Machbarkeitsnachweis zu erbringen, der die Informationen aus Genomik und Radiomics unter Verwendung von Computeransätzen wie maschinellem Lernen kombiniert und eine Möglichkeit für eine molekular gesteuerte Patientenstratifizierung bietet.

BEGRÜNDUNG UND MACHBARKEIT

BIOMARKER Risikostratifizierungsmodelle basierend auf Genexpressionsmustern (sowohl Boten- als auch lange nicht-kodierende RNA) bei ccRCC haben sich als stark prognostisch erwiesen. Daher besteht ein Interesse an der Identifizierung und Entwicklung von behandlungsprädiktiven Biomarkern, um eine präzise Onkologie zu ermöglichen, die das Ansprechen auf Medikamente erhöht. Bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die systemische Therapien erhalten, wurden mehrere Kandidaten für prädiktive Biomarker aus Plasma, Tumor und Wirtsgewebe untersucht, aber bisher ist keiner in die klinische Praxis eingetreten und alle bedürfen einer prospektiven Validierung in klinischen Studien.

In der Ära der VEGF-Inhibitoren rechneten die Forscher mit dem IMDC-Modell (International Metastatic RCC Database Consortium) unter Berücksichtigung des Karnofsky-Leistungsstatus < 80, Zeit bis zum Therapiebeginn < 1 Jahr, Hämoglobin < unterer Normalwert, Serumkalzium, Neutrophilenzahl, und Thrombozytenzahl > Obergrenze des Normalwerts. Die CheckMate 214-Studie zeigte, dass OS und ORR bei Patienten mit mittlerem und geringem Risiko unter Nivolumab plus Ipilimumab signifikant höher waren als unter Sunitinib. Die erweiterte Studiennachbeobachtung der KEYNOTE-426-Studie zeigte, dass der Nutzen bezüglich OS und PFS in dieser Risikoklasse von Patienten auch bei der IO/TKI-Kombinationstherapie konsistent ist. Der IMDC-Score wird in jeder Combos-Studie als prognostisch bestätigt.

PD-L1 hat sich auch als prognostischer Marker für eine schlechte Prognose bei RCC erwiesen, unabhängig von der Art der verwendeten Behandlung. In jüngerer Zeit wurde die PD-L1-Expression auch auf ihre prädiktive Rolle hin untersucht, die in der CheckMate-214-Population, die eine IO-IO-Kombination erhielt, nur teilweise bestätigt wurde und als schlechter Marker für zielgerichtete Therapien angesehen wurde. Die Gensignaturen von ImMotion 150 und 151 zeigten, dass zwei unterschiedliche Signaturen (Angiogenese versus Immunsignatur) bei RCC-Patienten das Ansprechen auf die Kombinationsbehandlung vorhersagen könnten.

Metabolomics wurden auch als potenzielle Biomarker für RCC bewertet, die neue Einblicke in das Verständnis des klinischen Verhaltens von RCC und für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien geben. Sowohl Tumorgewebe als auch Blut sind interessante Quellen für die Untersuchung potenzieller Biomarker. Insbesondere Plasmaproben wurden analysiert, um die Rolle von Komponenten der proangiogenen und zellulären Proliferationswege besser zu verstehen. Ein weiteres Thema ist die Untersuchung von Zytokinen, zirkulierenden Endothelzellen und Kontrollmechanismen der Genexpression. Darüber hinaus wurden genetische Keimbahnvariationen in wichtigen Genen, die mit dem Wirkmechanismus und dem Metabolismus von Arzneimitteln in Verbindung stehen, sowie Faktoren untersucht, die an der Regulation der Genexpression durch epigenetische Mechanismen oder durch posttranskriptionelle Regulation beteiligt sind.

RADIOMIK Die Computertomographie (CT) ist weit verbreitet, wird routinemäßig bei der Behandlung von Patienten mit metastasierenden Tumoren eingesetzt, die mit einer antiangiogenen Therapie behandelt werden, und liefert quantitative digitale Daten. Viele Studien haben nicht-invasive bildgebende CT-Methoden verwendet, um den pathologischen Grad eines Nierentumors vor der Operation zu beurteilen. Es wurde gezeigt, dass verschiedene radiologische Merkmale wie Tumorgröße und Musterverstärkung mit dem Tumorgrad korrelieren. Es ist jedoch schwierig, den pathologischen Grad eines Nierentumors vorherzusagen, wenn nur Informationen aus traditionellen radiologischen Merkmalen gewonnen werden. Umgekehrt umfasst die Radiomics-Analyse die automatische Extraktion von Daten, die für das menschliche Auge nicht erkennbar sind, was zu hochdetaillierten Bildgebungsmerkmalen in Bezug auf Tumorstruktur, Form und Bildintensität führt. Radiomics kann einen neuartigen Ansatz zur Entwicklung von Vorhersageinstrumenten bieten, indem Bildgebungsmerkmale mit Tumormerkmalen wie Histologie, Tumorgrad, genetischen Mustern und molekularen Phänotypen sowie klinischen Ergebnissen korreliert werden. Das Extrahieren von Daten aus der Bildgebung ist das Ziel, Informationen bereitzustellen, die über das hinausgehen, was durch die Interpretation menschlicher Bildgebung allein erreicht werden kann.

In der klinischen Praxis bleibt die Vorhersage der RCC-Aggressivität durch bildgebende Befunde eine Herausforderung. Eine retrospektive Studie von Shu et al. zeigten, dass Radiomics-Merkmale als Biomarker für die präoperative Bewertung der ccRCC-Fuhrman-Grade verwendet werden könnten. In der Nachbehandlungsumgebung kann Radiomics bei der Vorhersage eines Ansprechens auf eine systemische Therapie, einschließlich einer antiangiogenen Behandlung, helfen, die mit traditionellen größenbasierten Kriterien möglicherweise nicht angemessen beurteilt wird.

Smith und Kollegen verwendeten eine benutzerdefinierte Nachbearbeitungssoftware und einen Algorithmus, um ein neuartiges System zur Quantifizierung von Änderungen in der Menge an vaskularisiertem Tumor innerhalb spezifischer Schwächungsschwellen zu entwickeln, die als vaskuläre Tumorlast bezeichnet werden. Dieser halbautomatische Biomarker wurde zusammen mit anderen Tumormetriken wie Länge, Fläche und mittlerer Attenuierung verwendet, um das Ansprechen auf eine antiangiogene Therapie mit Sunitinib vorherzusagen. Änderungen in der Metrik der vaskulären Tumorlast bei der anfänglichen Bildgebung nach der Therapie nach Beginn der Behandlung mit Sunitinib zeigten eine bessere Trennung des progressionsfreien Überlebens zwischen Non-Respondern und Respondern im Vergleich zu anderen häufig verwendeten Ansprechkriterien, Änderungen der Tumormetriken, einschließlich Länge, Fläche, Mittelwert Dämpfung, RECIST, CHOI, modifizierter CHOI, MASS und 10 % Summe langer Durchmesser. Die Erweiterung der radiomischen Analyse durch Radiogenomik, Radiometabolomik und die Korrelation mit anderen epidemiologischen, klinischen und gewebebasierten Datensätzen hat das Potenzial, das Patientenmanagement im Zeitalter der personalisierten Medizin zu verbessern. Das Verständnis, was diese Technologien bieten können, wird es Radiologen ermöglichen, eine größere Rolle bei der Versorgung von Patienten mit RCC zu spielen.

Dynamisch kontrastverstärkte CT ist ein geeignetes Instrument zur Quantifizierung der Tumoranreicherung und ihres Ansprechens auf anti-angiogenetische Therapien. Han et al. fanden eine Korrelation zwischen Tumor-Nieren-Enhancement zu Studienbeginn und Ansprechen und PFS nach Behandlung mit Sunitinib oder Sorafenib. Im Gegensatz dazu haben andere Studien gezeigt, dass, obwohl die Perfusionsparameter zu Studienbeginn bei Patienten mit längeren Überlebenszeiten höher waren, sie das Ergebnis nicht signifikant vorhersagten, außer wenn eine Cut-Off-Analyse erstellt wurde. Andere CT-basierte Methoden zur Beurteilung des Ansprechens des Tumors auf eine anti-angiogenetische Therapie und zur Vorhersage des klinischen Ergebnisses werden derzeit weiter evaluiert. Darunter sind Radiomics-CT-Merkmale wie Heterogenität, Entropie und Textureinheitlichkeit zusätzliche Parameter, die für die Bewertung der anti-angiogenen Reaktion bei metastasiertem Nierenzellkarzinom vielversprechend sind. Die Korrelation dieser Bildgebungsdaten mit Genomik (d. h. Radiogenomik), Metabolomik (d. h. Radiometabolomik) und darüber hinaus bietet die Möglichkeit, objektive, quantitative Biomarker der Tumorbiologie zu generieren, die verwendet werden können, um die Prognose des Patienten und die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf die Therapie vorherzusagen. Überwindung einiger der Herausforderungen, die mit der Krankheitsheterogenität verbunden sind.

KÜNSTLICHE INTELLIGENZ Systeme der künstlichen Intelligenz, insbesondere solche, die auf maschinellem Lernen und Deep Learning basieren, sind in der Lage, auffällige Muster und komplexe Beziehungen zwischen Daten autonom zu erkennen, indem sie sich nur Stichprobenpopulationen ansehen. Ihre Fähigkeit, heterogene Daten sowohl für Klassifizierungs- als auch für Vorhersagezwecke zu verarbeiten, kann einen wertvollen Beitrag zur besseren Stratifizierung von RCC-Patienten leisten. In letzter Zeit haben einige Arbeiten versucht, maschinelles und tiefes Lernen für die Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen kleinen Nierenmassen zu verwenden, basierend auf der Texturanalyse von CT-Scans, für die Vorhersage des Fuhrman-Kerngrades und auf Genexpression basierende molekulare Signaturen.

Insgesamt bleibt die Stratifizierung von RCC-Patienten nach wie vor eine herausfordernde Aufgabe, insbesondere wenn man die molekulare Heterogenität von Nierentumoren berücksichtigt.

Die Fähigkeit, die Informationen aus Genomik und Radiomics mithilfe von computergestützten Ansätzen auf der Grundlage von maschinellem Lernen zu kombinieren, bietet die Möglichkeit, Patienten in Untergruppen neu zu klassifizieren, die Behandlungsstrategien besser steuern könnten. Sowohl überwachte als auch unüberwachte Techniken können verwendet werden, um einen Biomarker-Signatur-Score zu identifizieren sowie das Ansprechen/die Resistenz auf Therapien vorherzusagen.

VORLÄUFIGE DATEN Den Prüfärzten liegen vorläufige biologische Daten zu Blutproben von 32 mRCC-Patienten vor, die zu Behandlungsbeginn entnommen wurden. Die Mehrheit der Patienten erhielt als Erstlinientherapie die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab, 9 Patienten erhielten Sunitinib, 5 Patienten wurde Pazopanib verabreicht und 6 Patienten erhielten Cabozantinib. Die molekulare Analyse wurde unter Verwendung des NGS OncoMine Solid Tumor Panel (Thermo Fisher) durchgeführt. Fünfundzwanzig Patienten (78,1 %) waren Träger einer molekularen Veränderung in einem oder mehreren Genen, einschließlich: TP53, mTOR, PIK3CA, BRAF, EGFR, RET, GNAS, SF3B1, PDGFRA. Die berichtete Allelhäufigkeit lag zwischen 3 % und 12 %. Die vorläufige Analyse zeigt, dass Patienten mit multiplen Mutationen besser auf die Immuntherapie ansprechen (PR+SD vs. PD).

EXPERIMENTELLES DESIGN Dies ist eine multizentrische, prospektive, translationale Studie zur Bewertung von Genomik und Radiomics bei behandlungsnaiven Patienten mit fortgeschrittenem ccRCC, die eine systemische Erstlinientherapie erhalten sollen. Neun Zentren in Italien, darunter: Istituto Nazionale dei Tumori (INT) Mailand, Europäisches Institut für Onkologie (IEO) Mailand, Istituto Oncologico Veneto (IOV), Policlinico San Martino Genua, Istituto Nazionale dei Tumori Neapel, Universitätsklinikum Parma, das Humanitas Research Hospital in Mailand, das Onkologische Zentrum von Aviano und die Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli in Rom werden an der Rekrutierung und Behandlung von Patienten beteiligt sein.