Multiomics-tilnærming ved metastatisk klar nyrecellekarcnom

IMPAKT I løpet av de siste ti årene har den systemiske behandlingen av metastatisk nyrecellekarsinom blitt revolusjonert med introduksjonen av minst ti aktive legemidler. Med fremkomsten av nye immunbaserte og tyrosinkinasehemmere (TKIs)-baserte kombinasjoner, er valget av den beste strategien i behandlingsnaive metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom (mccRCC) pasienter (pts) blitt et problem, siden ingen biomarkører er tilgjengelige for å veilede strategien for behandlingstildeling. I nyere kliniske studier har kombinasjonsbehandlinger inkludert nivolumab pluss ipilimumab, pembrolizumab pluss axitinib, atezolizumab pluss bevacizumab, avelumab pluss axitinib, pembrolizumab pluss lenvatinib og nivolumab pluss cabozantinib vist betydelige fordeler når det gjelder total overlevelse/overlevelsesprogresjon (OS-fri) PFS) for mRCC sammenlignet med sunitinib som standard førstelinjebehandling for mRCC. Imidlertid er det et klart behov for kliniske prediktive biomarkører for å veilede optimale behandlingsbeslutninger. Gjennom forskningen ovenfor er etterforskerne sikre på å gi proof of concept som kombinerer informasjonen fra genomikk og radiomiks ved bruk av beregningsmetoder som maskinlæring, vil gi en mulighet for en molekylært drevet pasients stratifisering.

RASJONAL OG MULIGHET

BIOMARKØRER Risikostratifiseringsmodeller basert på genuttrykksmønster (både messenger og lang ikke-kodende RNA) i ccRCC har vist seg å ha sterke prognostiske verdier. Derfor er det en interesse for identifisering og utvikling av behandlingsprediktive biomarkører for å muliggjøre presisjon onkologi som øker medikamentresponsen. Flere kandidater for prediktive biomarkører fra plasma-, tumor- og vertsvev har blitt utforsket hos pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom som mottar systemisk terapi, men foreløpig har ingen gått inn i klinisk praksis og alle krever prospektiv validering i kliniske studier.

I tiden med VEGF-hemmere, regnet etterforskerne med IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) modell, tatt i betraktning Karnofskys ytelsesstatus <80, tid til behandlingsstart <1 år, hemoglobin < lavere nivå av normalt, serumkalsium, nøytrofiltall, og antall blodplater > øvre normalgrense. CheckMate 214-studien viste at OS og ORR var signifikant høyere med nivolumab pluss ipilimumab enn med sunitinib blant middels- og lavrisikopkt. Utvidet studieoppfølging av KEYNOTE-426-studien viste at fordelen ved OS og PFS er konsistent i denne klassen av pasienters risiko også med IO/TKI-kombinasjonsbehandlingen. IMDC-poengsummen er bekreftet å være prognostisk i hver kombinasjonsstudie.

PD-L1 har også vist seg å være en prognostisk markør for dårlig prognose ved RCC, uavhengig av type behandling som brukes. Mer nylig har PD-L1-ekspresjon også blitt evaluert for sin prediktive rolle som bare er delvis bekreftet i CheckMate-214-populasjonen som mottok IO-IO-kombinasjon og betraktet som en dårlig markør for målrettede terapier. Gensignaturer fra ImMotion 150 og 151 viste at to forskjellige signaturer (angiogenese versus immunsignatur) hos RCC-pasienter kunne forutsi responsen på kombinasjonsbehandling.

Metabolomikk har også blitt vurdert som potensielle biomarkører for RCC som gir ny innsikt i forståelsen av RCC klinisk atferd og for utvikling av nye terapeutiske strategier. Både tumorvev og blod er interessant kilde for studiet av potensielle biomarkører. Spesielt plasmaprøver har blitt analysert for å bedre forstå rollen til komponenter i proangiogene og cellulære spredningsveier. Et annet tema er studiet av cytokiner, sirkulerende endotelceller og genuttrykkskontrollerende mekanismer. Videre har kimlinjegenetiske variasjoner i viktige gener relatert til legemiddelvirkningsmekanisme og metabolisme vært under undersøkelse, så vel som faktorer som er involvert i genuttrykksregulering ved epigenetiske mekanismer eller ved post-transkripsjonell regulering.

RADIOMI Computertomografi (CT) er allment tilgjengelig, brukes rutinemessig i pleie av pasienter med metastatiske svulster behandlet med antiangiogene terapi og gir kvantitative digitale data. Mange studier har brukt CT ikke-invasive avbildningsbaserte metoder for å vurdere den patologiske graden av nyretumor før operasjon. Ulike radiologiske funksjoner som tumorstørrelse og mønsterforbedring har vist seg å korrelere med tumorgrad. Det er imidlertid vanskelig å forutsi den patologiske graden av nyretumor med kun informasjon hentet fra tradisjonelle radiologiske trekk. Omvendt involverer radiomiksanalyse automatisk utvinning av data som ikke er gjenkjennelige for det menneskelige øyet, noe som resulterer i svært detaljerte bildefunksjoner angående tumorstruktur, form og bildeintensitet. Radiomiks kan gi en ny tilnærming for å utvikle prediktive verktøy ved å korrelere bildefunksjoner til tumorkarakteristikker, inkludert histologi, tumorgrad, genetiske mønstre og molekylære fenotyper, så vel som kliniske utfall. Hensikten med å trekke ut data fra bildebehandling er å gi informasjon utover det som kan oppnås ved tolkning av menneskelig bildebehandling alene.

I klinisk praksis er det fortsatt en utfordring å forutsi RCC-aggressivitet gjennom avbildningsfunn. En retrospektiv studie av Shu et al. demonstrerte at radiomikrofunksjoner kunne brukes som biomarkører for preoperativ evaluering av ccRCC Fuhrman-karakterene. I innstillingen etter behandling kan radiomikser hjelpe til med å forutsi en respons på systemisk terapi, inkludert på antiangiogene behandling, som kanskje ikke er tilstrekkelig vurdert med tradisjonelle størrelsesbaserte kriterier.

Smith og kollegene brukte en tilpasset etterbehandlingsprogramvare og algoritme for å utvikle et nytt system for å kvantifisere endringer i mengden vaskularisert svulst innenfor spesifikke dempningsterskler, kalt vaskulær svulstbelastning. Denne semiautomatiserte biomarkøren, i tillegg til andre tumormålinger, som lengde, areal og gjennomsnittlig dempning, ble brukt til å forutsi respons på antiangiogene terapi med sunitinib. Endringer i den vaskulære tumorbelastningsmetrikken ved innledende post-terapi-avbildning etter initiering av sunitinib viste en bedre separasjon av progresjonsfri overlevelse mellom ikke-respondere og respondere sammenlignet med andre vanlig brukte responskriterier endringer i tumormålinger, inkludert lengde, areal, gjennomsnitt. demping, RECIST, CHOI, modifisert CHOI, MASS, og 10 % sum lang diameter. Utvidelse av radiomisk analyse gjennom radiogenomikk, radiometabolomikk og korrelasjon med andre epidemiologiske, kliniske og vevsbaserte datasett har potensial til å forbedre pasientbehandlingen i en tid med personlig medisin. Å forstå hva disse teknologiene kan tilby, vil tillate radiologer å spille en større rolle i omsorgen for pasienter med RCC.

CT dynamisk kontrastforsterket er et egnet verktøy for å kvantifisere tumorforsterkning og dens respons på anti-angiogenetiske terapier. Han et al fant en korrelasjon mellom tumornyreforbedring ved baseline og respons og PFS etter behandling med sunitinib eller sorafenib. I motsetning til dette har andre studier vist at selv om perfusjonsparametrene ved baseline var høyere hos pasienter med lengre overlevelsestid, var de ikke signifikant prediktive for utfallet, bortsett fra når en cut-off-analyse ble etablert. Andre CT-baserte metoder for å vurdere tumorrespons på anti-angiogene terapi og forutsi klinisk utfall er under ytterligere evaluering. Blant dem er radiomikroskopiske CT-funksjoner som heterogenitet, entropi og teksturuniformitet tilleggsparametere som viser lovende for å vurdere den anti-angiogene responsen til metastatisk nyrecellekarsinom. Korrelasjonen av disse bildedataene med genomikk (dvs. radiogenomikk), metabolomikk (dvs. radiometabolomikk) og utover, gir en mulighet til å generere objektive, kvantitative biomarkører for tumorbiologi som kan brukes til å forutsi pasientens prognose og sannsynlighet for respons på terapi, overvinne noen av utfordringene knyttet til sykdomsheterogenitet.

KUNSTIG INTELLIGENS Kunstige intelligenssystemer, spesielt de som er basert på maskinlæring og dyp læring, er i stand til autonomt å identifisere fremtredende mønstre og komplekse relasjoner mellom data ved bare å se på utvalgspopulasjoner. Deres evne til å behandle heterogene data, for både klassifiserings- og prediksjonsformål, kan gi et gyldig bidrag til å bedre stratifisere RCC-pasienter. Nylig har noen arbeider forsøkt å bruke Machine and Deep Learning for differensiering mellom godartede og ondartede små nyremasser, basert på teksturanalyse av CT-skanninger, for prediksjon av Fuhrman kjernefysisk karakter, og genuttrykk-baserte molekylære signaturer.

Samlet sett er stratifiseringen av RCC-pasienter fortsatt en utfordrende oppgave, spesielt når man vurderer den molekylære heterogeniteten til nyresvulster.

Evnen til å kombinere informasjonen fra genomikk og radiomiks ved hjelp av beregningstilnærminger basert på maskinlæring, gir en mulighet til å omklassifisere pasienter i undergrupper som bedre kan veilede behandlingsstrategier. Både overvåket og ikke-overvåket teknikker kan brukes til å identifisere en biomarkør signatur-score samt for å forutsi respons/motstand mot terapier.

FORELØPIGE DATA Etterforskerne har foreløpige biologiske data om blodprøver fra 32 mRCC-pasienter tatt ved behandlingsstart. Majoriteten av pasientene fikk som førstelinje kombinasjonen av nivolumab og ipilimumab, 9 pasienter fikk sunitinib, 5 ble administrert med pazopanib, og 6 pasienter fikk cabozantinib. Den molekylære analysen ble utført ved å bruke NGS OncoMine Solid Tumor Panel (Thermo Fisher). 25 pasienter (78,1 %) var bærere av en molekylær endring i ett eller flere gener inkludert: TP53, mTOR, PIK3CA, BRAF, EGFR, RET, GNAS, SF3B1, PDGFRA. Den rapporterte allelfrekvensen varierte mellom 3 % og 12 %. Den foreløpige analysen viser at pasienter med flere mutasjoner har en bedre respons (PR+SD vs PD) fra immunterapi.

EKSPERIMENTELL DESIGN Dette er en multisentrisk prospektiv translasjonsstudie som evaluerer genomikk og radiomikalier i behandlingsnaive avanserte ccRCC-pkt-kandidater for å motta førstelinjes systemisk terapi. Ni sentre i Italia, inkludert: Istituto Nazionale dei Tumori (INT) i Milano, European Institute of Oncology (IEO) i Milano, Istituto Oncologico Veneto (IOV), Policlinico San Martino i Genova, Istituto Nazionale dei Tumori i Napoli, Universitetssykehuset i Parma, Humanitas Research Hospital i Milano, Oncological Center of Aviano og Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli fra Roma vil være involvert i opptjening og behandling av pasienter.