전이성 투명 신장 세포 암종에서의 다중체학 접근법

영향 지난 10년 동안 전이성 신장 세포 암종의 전신 치료는 적어도 10가지 활성 약물의 도입으로 혁신되었습니다. 새로운 면역 기반 및 티로신 키나제 억제제(TKI) 기반 조합의 출현으로 치료 경험이 없는 전이성 투명 세포 신세포 암종(mccRCC) 환자(pts)에서 최상의 전략 선택이 문제가 되고 있습니다. 바이오마커는 치료 할당 전략을 안내하는 데 사용할 수 있습니다. 최근 임상 시험에서 니볼루맙 + 이필리무맙, 펨브롤리주맙 + 악시티닙, 아테졸리주맙 + 베바시주맙, 아벨루맙 + 악시티닙, 펨브롤리주맙 + 렌바티닙, 니볼루맙 + 카보잔티닙을 포함한 병용 요법은 전체 생존(OS) 및/또는 무진행 생존 측면에서 상당한 이점을 나타냈다. mRCC에 대한 표준 1차 치료제로서 수니티닙과 비교한 mRCC에 대한 PFS). 그러나 최적의 치료 결정을 안내하기 위해서는 임상 예측 바이오마커가 분명히 필요합니다. 위의 연구를 통해 연구자들은 기계 학습과 같은 전산 접근 방식을 사용하여 유전체학 및 방사성학의 정보를 결합하는 개념 증명을 제공하고 분자 기반 환자의 계층화를 위한 기회를 제공할 것이라고 확신합니다.

근거 및 타당성

BIOMARKERS ccRCC의 유전자 발현 패턴(메신저 및 긴 비암호화 RNA 모두)에 기반한 위험 계층화 모델은 강력한 예후 가치가 있는 것으로 입증되었습니다. 따라서 약물 반응을 증가시키는 정밀 종양학을 가능하게 하는 치료 예측 바이오마커의 식별 및 개발에 관심이 있습니다. 전신 요법을 받고 있는 전이성 신장 세포 암종 환자에서 혈장, 종양 및 숙주 조직의 예측 바이오마커에 대한 여러 후보가 탐색되었지만 아직 임상에 들어간 것은 없으며 모두 임상 시험에서 전향적 검증이 필요합니다.

VEGF 억제제 시대에 연구자들은 Karnofsky 성능 상태 <80, 치료 시작까지의 시간 <1년, 헤모글로빈 <낮은 정상 수준, 혈청 칼슘, 호중구 수, 및 혈소판 수 > 정상 상한. CheckMate 214 연구는 OS 및 ORR이 중간 및 저위험군에서 수니티닙보다 니볼루맙 + 이필리무맙에서 유의하게 더 높았음을 보여주었습니다. KEYNOTE-426 연구의 확장된 연구 후속 조치는 OS 및 PFS의 이점이 IO/TKI 병용 요법에서도 이 환자의 위험 등급에서 일관됨을 보여주었습니다. IMDC 점수는 모든 콤보 연구에서 예후인 것으로 확인되었습니다.

PD-L1은 또한 사용된 치료 유형에 관계없이 RCC의 불량한 예후에 대한 예후 마커인 것으로 입증되었습니다. 보다 최근에는 PD-L1 발현이 IO-IO 콤보를 받은 CheckMate-214 모집단에서 부분적으로만 확인되고 표적 치료에 대한 불량한 마커로 간주되는 예측 역할에 대해 평가되었습니다. ImMotion 150 및 151의 유전자 서명은 RCC 환자의 두 가지 다른 서명(혈관신생 대 면역 서명)이 병용 치료에 대한 반응을 예측할 수 있음을 입증했습니다.

Metabolomics는 또한 RCC의 임상 행동에 대한 이해와 새로운 치료 전략 개발에 대한 새로운 통찰력을 제공하는 RCC에 대한 잠재적인 바이오마커로 평가되었습니다. 종양 조직과 혈액 모두 잠재적인 바이오마커 연구를 위한 흥미로운 소스입니다. 특히 혈장 샘플은 proangiogenic 및 세포 증식 경로의 구성 요소 역할을 더 잘 이해하기 위해 분석되었습니다. 또 다른 주제는 사이토카인, 순환 내피 세포 및 유전자 발현 제어 메커니즘에 대한 연구입니다. 또한, 약물 작용 기전 및 대사와 관련된 중요한 유전자의 생식계열 유전적 변이는 물론, 후생유전학적 기전 또는 전사 후 조절에 의한 유전자 발현 조절에 연루된 요인이 조사되고 있다.

RADIOMICS 컴퓨터 단층 촬영(CT)은 광범위하게 이용 가능하며 항혈관신생 요법으로 치료받는 전이성 종양 환자의 치료에 일상적으로 사용되며 정량적 디지털 데이터를 생성합니다. 많은 연구에서 수술 전 신장 종양의 병리학적 등급을 평가하기 위해 CT 비침습적 영상 기반 방법을 사용했습니다. 종양 크기 및 패턴 강화와 같은 다양한 방사선학적 특징이 종양 등급과 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 기존의 방사선학적 소견만으로는 신종양의 병리학적 등급을 예측하기 어렵다. 반대로, 방사성 분석에는 인간의 눈으로 인식할 수 없는 데이터의 자동 추출이 포함되어 종양 구조, 모양 및 이미지 강도와 관련하여 매우 상세한 이미징 기능을 제공합니다. Radiomics는 이미징 기능을 조직학, 종양 등급, 유전 패턴 및 분자 표현형뿐만 아니라 임상 결과를 포함한 종양 특성과 연관시켜 예측 도구를 개발하는 새로운 접근 방식을 제공할 수 있습니다. 이미징에서 데이터를 추출하는 목적은 인간의 이미징 해석만으로 달성할 수 있는 것 이상의 정보를 제공하는 것입니다.

임상 실습에서 영상 소견을 통한 RCC 공격성을 예측하는 것은 여전히 ​​어려운 일입니다. Shu 등의 후향적 연구. 방사성 기능이 ccRCC Fuhrman 등급의 수술 전 평가를 위한 바이오마커로 사용될 수 있음을 보여주었습니다. 치료 후 환경에서 radiomics는 전통적인 크기 기반 기준으로 적절하게 평가되지 않을 수 있는 항혈관신생 치료를 포함한 전신 치료에 대한 반응을 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다.

Smith와 동료들은 맞춤형 후처리 소프트웨어 및 알고리즘을 사용하여 혈관 종양 부하라고 하는 특정 감쇠 임계값 내에서 혈관 종양의 양 변화를 정량화하는 새로운 시스템을 개발했습니다. 이 반자동 바이오마커는 길이, 면적 및 평균 감쇠와 같은 다른 종양 지표와 함께 수니티닙을 사용한 항혈관신생 요법에 대한 반응을 예측하는 데 사용되었습니다. 수니티닙 개시 후 초기 치료 후 영상에서 혈관 종양 부하 메트릭의 변화는 길이, 면적, 평균을 포함하여 종양 메트릭에서 일반적으로 사용되는 다른 반응 기준 변화와 비교하여 무반응자와 반응자 간의 무진행 생존의 더 나은 분리를 보여주었습니다. 감쇠, RECIST, CHOI, 수정된 CHOI, MASS 및 10% 합계 긴 직경. 방사선유전체학, 방사선대사체학 및 기타 역학, 임상 및 조직 기반 데이터세트와의 상관관계를 통한 방사성 분석의 확장은 개인화된 의료 시대에 환자 관리를 개선할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 이러한 기술이 무엇을 제공할 수 있는지 이해하면 방사선 전문의가 RCC 환자 치료에 더 큰 역할을 할 수 있습니다.

CT 동적 조영 증강은 종양 증강 및 항혈관신생 요법에 대한 반응을 정량화할 수 있는 도구입니다. Han 등은 기저선에서의 종양 신장 강화 및 반응과 수니티닙 또는 소라페닙 치료 후 PFS 사이의 상관관계를 발견했습니다. 대조적으로, 다른 연구에서는 기준선에서의 관류 매개변수가 더 긴 생존 시간을 가진 환자에서 더 높았지만 컷오프 분석이 확립된 경우를 제외하고는 결과를 유의하게 예측하지 못했다는 것을 보여주었습니다. 항혈관신생 요법에 대한 종양 반응을 평가하고 임상 결과를 예측하기 위한 다른 CT 기반 방법은 추가 평가를 받고 있습니다. 그 중 이질성, 엔트로피 및 텍스처 균일성과 같은 방사성 CT 기능은 전이성 신세포 암종의 항혈관신생 반응을 평가할 가능성을 보여주는 추가 매개변수입니다. 이러한 이미징 데이터와 유전체학(즉, 방사성 유전체학), 대사체학(즉, 방사성 대사체학) 등과의 상관관계는 환자의 예후와 치료에 대한 반응 가능성을 예측하는 데 사용할 수 있는 종양 생물학의 객관적이고 정량적인 바이오마커를 생성할 수 있는 기회를 제공합니다. 질병 이질성과 관련된 몇 가지 문제를 극복합니다.

인공 지능 인공 지능 시스템, 특히 기계 학습 및 딥 러닝을 기반으로 하는 시스템은 샘플 모집단을 보는 것만으로도 데이터 간의 중요한 패턴과 복잡한 관계를 자율적으로 식별할 수 있습니다. 분류 및 예측 목적 모두를 위해 이기종 데이터를 처리하는 능력은 RCC 환자를 더 잘 계층화하는 데 유효한 기여를 제공할 수 있습니다. 최근 일부 연구에서는 Fuhrman 핵 등급 예측 및 유전자 발현 기반 분자 서명을 위해 CT 스캔의 조직 분석을 기반으로 양성 및 악성 작은 신장 종괴를 구별하기 위해 기계 및 딥 러닝을 사용하려고 시도했습니다.

전반적으로 RCC 환자의 계층화는 특히 신장 종양의 분자 이질성을 고려할 때 여전히 어려운 작업으로 남아 있습니다.

기계 학습을 기반으로 한 전산 접근 방식을 사용하여 유전체학 및 방사성학의 정보를 결합하는 기능은 치료 전략을 더 잘 안내할 수 있는 하위 그룹으로 환자를 재분류할 수 있는 기회를 제공합니다. 감독 및 비감독 기술 모두 바이오마커 서명 점수를 식별하고 치료에 대한 반응/저항을 예측하는 데 사용할 수 있습니다.

예비 데이터 조사자들은 치료 기준선에서 얻은 32명의 mRCC 환자의 혈액 샘플에 대한 예비 생물학적 데이터를 가지고 있습니다. 대부분의 환자는 1차 치료로 니볼루맙과 이필리무맙의 조합을 투여받았고, 9명의 환자는 수니티닙을 투여받았고, 5명은 파조파닙을 투여받았고, 6명의 환자는 카보잔티닙을 투여받았습니다. 분자 분석은 NGS OncoMine Solid Tumor Panel(Thermo Fisher)을 사용하여 수행되었습니다. 25명의 환자(78.1%)는 TP53, mTOR, PIK3CA, BRAF, EGFR, RET, GNAS, SF3B1, PDGFRA를 포함하는 하나 이상의 유전자에서 분자 변이의 운반체였습니다. 보고된 대립 유전자 빈도는 3%에서 12% 사이였습니다. 예비 분석은 다중 돌연변이를 가진 환자가 면역 요법에서 더 나은 반응(PR+SD 대 PD)을 갖는다는 것을 보여줍니다.

실험 설계 이것은 1차 전신 요법을 받기 위해 치료 경험이 없는 진행성 ccRCC 피험자에서 유전체학 및 방사선학을 평가하는 다심적 전향적 중개 연구입니다. 이탈리아의 9개 센터: 밀라노의 Istituto Nazionale dei Tumori(INT), 밀라노의 European Institute of Oncology(IEO), Istituto Oncologico Veneto(IOV), Policlinico San Martino of Genova, Istituto Nazionale dei Tumori of Napoli, University Hospital of Parma, Milan의 Humanitas Research Hospital, Aviano의 종양학 센터, 로마의 Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli가 환자의 적립 및 치료에 관여할 것입니다.