Podejście multiomiczne w przerzutowym raku jasnokomórkowym nerki

WPŁYW W ciągu ostatnich dziesięciu lat systemowe leczenie przerzutowego raka nerki zostało zrewolucjonizowane wraz z wprowadzeniem co najmniej dziesięciu aktywnych leków. Wraz z pojawieniem się nowych kombinacji immunologicznych i opartych na inhibitorach kinazy tyrozynowej (TKI), wybór najlepszej strategii u wcześniej nieleczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jasnokomórkowym nerki (mccRCC) (pts) staje się problemem, ponieważ nie dostępne są biomarkery, które pomagają kierować strategią alokacji leczenia. W niedawnych badaniach klinicznych terapie skojarzone obejmujące niwolumab z ipilimumabem, pembrolizumab z aksytynibem, atezolizumab z bewacyzumabem, awelumab z aksytynibem, pembrolizumab z lenwatynibem i niwolumab z kabozantynibem wykazywały znaczące korzyści pod względem przeżycia całkowitego (OS) i/lub przeżycia wolnego od progresji ( PFS) dla mRCC w porównaniu z sunitynibem jako standardowym leczeniem pierwszego rzutu dla mRCC. Istnieje jednak wyraźna potrzeba klinicznych biomarkerów predykcyjnych, aby kierować optymalnymi decyzjami dotyczącymi leczenia. Dzięki powyższym badaniom badacze są pewni, że dostarczą dowodu słuszności koncepcji, który łączy informacje z genomiki i radiomiki z wykorzystaniem metod obliczeniowych, takich jak uczenie maszynowe, da szansę na stratyfikację pacjenta na podstawie molekularnej.

UZASADNIENIE I WYKONALNOŚĆ

BIOMARKERY Modele stratyfikacji ryzyka oparte na wzorzec ekspresji genów (zarówno informacyjnego, jak i długiego niekodującego RNA) w ccRCC okazały się mieć silne wartości prognostyczne. W związku z tym istnieje zainteresowanie identyfikacją i rozwojem biomarkerów predykcyjnych leczenia, aby umożliwić precyzyjną onkologię zwiększającą odpowiedź na lek. Zbadano wielu kandydatów na predykcyjne biomarkery z osocza, guza i tkanek gospodarza u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym, którzy otrzymują terapie systemowe, ale jak dotąd żaden nie wszedł do praktyki klinicznej i wszyscy wymagają prospektywnej walidacji w badaniach klinicznych.

W dobie inhibitorów VEGF badacze liczyli na model IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium), biorąc pod uwagę stan sprawności Karnofsky'ego <80, czas do rozpoczęcia terapii <1 rok, hemoglobinę < poniżej normy, wapń w surowicy, liczbę neutrofili, i liczba płytek krwi > górna granica normy. Badanie CheckMate 214 wykazało, że OS i ORR były znacząco wyższe w przypadku niwolumabu z ipilimumabem niż w przypadku sunitynibu wśród pacjentów z grupy średniego i złego ryzyka. Rozszerzona obserwacja badania KEYNOTE-426 wykazała, że ​​korzyść w zakresie OS i PFS jest spójna w tej grupie ryzyka pacjentów również w przypadku terapii skojarzonej IO/TKI. Potwierdzono, że wynik IMDC jest prognostyczny w każdym badaniu złożonym.

Wykazano również, że PD-L1 jest markerem prognostycznym złego rokowania w RCC, niezależnie od rodzaju zastosowanego leczenia. Niedawno oceniono również ekspresję PD-L1 pod kątem jej roli predykcyjnej, która jest tylko częściowo potwierdzona w populacji CheckMate-214, która otrzymała kombinację IO-IO i została uznana za słaby marker dla terapii celowanych. Sygnatury genów z ImMotion 150 i 151 dowiodły, że dwie różne sygnatury (angiogeneza i sygnatura immunologiczna) u pacjentów z RCC mogą przewidywać odpowiedź na leczenie skojarzone.

Metabolomika została również oceniona jako potencjalne biomarkery raka nerki, dając nowy wgląd w zrozumienie zachowania klinicznego raka nerki i rozwój nowych strategii terapeutycznych. Zarówno tkanka nowotworowa, jak i krew są interesującym źródłem do badania potencjalnych biomarkerów. Analizie poddano w szczególności próbki osocza, aby lepiej zrozumieć rolę składników szlaków proangiogennych i proliferacji komórkowej. Innym tematem jest badanie cytokin, krążących komórek śródbłonka i mechanizmów kontrolujących ekspresję genów. Ponadto badane są genetyczne zróżnicowanie linii płciowej w ważnych genach związanych z mechanizmem działania i metabolizmem leków, a także czynniki zaangażowane w regulację ekspresji genów przez mechanizmy epigenetyczne lub regulację potranskrypcyjną.

Tomografia komputerowa (CT) jest szeroko dostępna, rutynowo stosowana w opiece nad pacjentami z guzami przerzutowymi leczonymi terapią antyangiogenną i dostarcza ilościowych danych cyfrowych. W wielu badaniach wykorzystano nieinwazyjne metody obrazowania CT do oceny patologicznego stopnia guza nerki przed operacją. Wykazano, że różne cechy radiologiczne, takie jak wielkość guza i wzmocnienie wzoru, korelują ze stopniem zaawansowania nowotworu. Jednak trudno jest przewidzieć patologiczny stopień guza nerki, opierając się wyłącznie na informacjach uzyskanych z tradycyjnych cech radiologicznych. I odwrotnie, analiza radiomiki obejmuje automatyczną ekstrakcję danych nierozpoznawalnych dla ludzkiego oka, co skutkuje bardzo szczegółowymi cechami obrazowania dotyczącymi struktury guza, kształtu i intensywności obrazu. Radiomika może zapewnić nowe podejście do opracowywania narzędzi predykcyjnych poprzez korelację cech obrazowania z charakterystyką guza, w tym histologią, stopniem zaawansowania nowotworu, wzorcami genetycznymi i fenotypami molekularnymi, a także wynikami klinicznymi. Wyodrębnianie danych z obrazowania ma na celu dostarczenie informacji wykraczających poza to, co można uzyskać na podstawie samej interpretacji obrazowania człowieka.

W praktyce klinicznej przewidywanie agresywności RCC na podstawie wyników badań obrazowych pozostaje wyzwaniem. Retrospektywne badanie przeprowadzone przez Shu i in. wykazali, że cechy radiomiczne można wykorzystać jako biomarkery do przedoperacyjnej oceny stopni ccRCC Fuhrmana. W warunkach po leczeniu radiomika może pomóc w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie ogólnoustrojowe, w tym na leczenie antyangiogenne, które mogą nie być odpowiednio ocenione za pomocą tradycyjnych kryteriów opartych na wielkości.

Smith i współpracownicy wykorzystali niestandardowe oprogramowanie i algorytm do przetwarzania końcowego, aby opracować nowy system do ilościowego określania zmian w ilości unaczynionego guza w określonych progach osłabienia, określanych jako obciążenie guzem naczyniowym. Ten półautomatyczny biomarker, oprócz innych wskaźników guza, takich jak długość, powierzchnia i średnie tłumienie, wykorzystano do przewidywania odpowiedzi na terapię antyangiogenną sunitynibem. Zmiany wskaźnika masy guza naczyniowego we wstępnym obrazowaniu po leczeniu po rozpoczęciu leczenia sunitynibem wykazały lepszą separację czasu przeżycia wolnego od progresji choroby między osobami niereagującymi na leczenie i odpowiadającymi na leczenie w porównaniu z innymi powszechnie stosowanymi kryteriami odpowiedzi zmiany wskaźników guza, w tym długości, powierzchni, średniej tłumienie, RECIST, CHOI, zmodyfikowane CHOI, MASS i 10% sumy długości średnicy. Rozszerzenie analizy radiomicznej o radiogenomikę, radiometabolomikę i korelację z innymi zbiorami danych epidemiologicznych, klinicznych i tkankowych może poprawić zarządzanie pacjentami w erze medycyny spersonalizowanej. Zrozumienie, co te technologie mogą zaoferować, pozwoli radiologom odgrywać większą rolę w opiece nad pacjentami z RCC.

Dynamiczne wzmocnienie kontrastowe tomografii komputerowej CT jest narzędziem zdolnym do ilościowego określenia wzmocnienia guza i jego odpowiedzi na terapie antyangiogenne. Han i wsp. stwierdzili korelację między wyjściowym wzmocnieniem nerek guza a odpowiedzią na leczenie a PFS po leczeniu sunitynibem lub sorafenibem. W przeciwieństwie do tego, inne badania wykazały, że chociaż wyjściowe parametry perfuzji były wyższe u pacjentów z dłuższym czasem przeżycia, nie były one istotnym czynnikiem predykcyjnym wyniku, z wyjątkiem sytuacji, gdy ustalono analizę punktu odcięcia. Inne metody oparte na tomografii komputerowej do oceny odpowiedzi guza na terapię antyangiogenną i przewidywania wyniku klinicznego są poddawane dalszej ocenie. Wśród nich cechy radiomiki CT, takie jak niejednorodność, entropia i jednorodność tekstury, są dodatkowymi parametrami, które są obiecujące w ocenie odpowiedzi antyangiogennej przerzutowego raka nerkowokomórkowego. Korelacja tych danych obrazowych z genomiką (tj. radiogenomiką), metabolomiką (tj. radiometabolomiką) i innymi daje możliwość wygenerowania obiektywnych, ilościowych biomarkerów biologii nowotworów, które można wykorzystać do przewidywania rokowania pacjenta i prawdopodobieństwa odpowiedzi na terapię, przezwyciężenie niektórych wyzwań związanych z heterogenicznością choroby.

SZTUCZNA INTELIGENCJA Systemy sztucznej inteligencji, w szczególności te oparte na uczeniu maszynowym i uczeniu głębokim, są w stanie samodzielnie identyfikować najistotniejsze wzorce i złożone relacje między danymi, po prostu przyglądając się próbnym populacjom. Ich zdolność do przetwarzania heterogenicznych danych, zarówno do celów klasyfikacji, jak i przewidywania, może wnieść ważny wkład w lepszą stratyfikację pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym. Ostatnio w niektórych pracach podjęto próbę wykorzystania uczenia maszynowego i głębokiego uczenia się do różnicowania łagodnych i złośliwych małych guzów nerek, w oparciu o analizę teksturalną skanów CT, do przewidywania stopnia jądrowego Fuhrmana i sygnatur molekularnych opartych na ekspresji genów.

Ogólnie rzecz biorąc, stratyfikacja pacjentów z RCC nadal pozostaje trudnym zadaniem, zwłaszcza biorąc pod uwagę molekularną heterogeniczność guzów nerki.

Możliwość łączenia informacji z genomiki i radiomiki przy użyciu metod obliczeniowych opartych na uczeniu maszynowym daje możliwość ponownego klasyfikowania pacjentów na podgrupy, które mogłyby lepiej kierować strategiami leczenia. Zarówno nadzorowane, jak i nienadzorowane techniki mogą być stosowane do identyfikacji wyniku sygnatur biomarkerów, jak również do przewidywania odpowiedzi/oporności na terapie.

DANE WSTĘPNE Badacze posiadają wstępne dane biologiczne dotyczące próbek krwi 32 pacjentów z mRCC uzyskanych na początku leczenia. Większość pacjentów otrzymywała jako pierwszą linię skojarzenie niwolumabu i ipilimumabu, 9 pacjentów otrzymywało sunitynib, 5 pacjentów otrzymywało pazopanib, a 6 pacjentów otrzymywało kabozantynib. Analizę molekularną przeprowadzono przy użyciu panelu NGS OncoMine Solid Tumor Panel (Thermo Fisher). Dwudziestu pięciu pacjentów (78,1%) było nosicielami mutacji molekularnej w jednym lub kilku genach, w tym: TP53, mTOR, PIK3CA, BRAF, EGFR, RET, GNAS, SF3B1, PDGFRA. Zgłoszona częstość alleli wahała się od 3% do 12%. Ze wstępnej analizy wynika, że ​​pacjenci z wieloma mutacjami wykazują lepszą odpowiedź (PR+SD vs PD) na immunoterapię.

PROJEKT EKSPERYMENTALNY Jest to wieloośrodkowe prospektywne badanie translacyjne oceniające genomikę i radiomikę u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym ccRCC, kandydatów do leczenia systemowego pierwszego rzutu. Dziewięć ośrodków we Włoszech, w tym: Istituto Nazionale dei Tumori (INT) w Mediolanie, Europejski Instytut Onkologii (IEO) w Mediolanie, Istituto Oncologico Veneto (IOV), Policlinico San Martino w Genui, Istituto Nazionale dei Tumori w Neapolu, Szpital Uniwersytecki im. Parma, Humanitas Research Hospital w Mediolanie, Centrum Onkologiczne Aviano i Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli w Rzymie będą zaangażowane w gromadzenie i leczenie pacjentów.