ALLの小児における薬物誘発性神経障害における遺伝子多型

急性リンパ芽球性白血病 (ALL) は、小児で最も一般的な血液がんです。 小児ALLにおける治療の成功は目覚ましい成功を収めています（5年生存率は約85～90%）。これは現在、根底にある芽球の生物学的および分子的特徴に基づいて化学療法の強度を適切に調整した患者のリスク層別化、および初期の深さの影響に依存しています。治療反応。 多少の違いはあるものの、世界中の ALL ポリケモセラピーのアプローチは同じ治療スキームを共有しており、より集中的で有毒な初期段階 (寛解を誘導して定着させるため、約 6 か月) と、その後の維持のための長期の免疫抑制レジメン (約 18 か月) が続きます。 特に、プロトコルは主にグルココルチコイド、代謝拮抗剤、アスパラギナーゼ、アルキル化剤、抗有糸分裂薬抗生物質、およびフィラデルフィア陽性ALLの場合には抗チロシンキナーゼ阻害剤を患者のリスククラスに応じて異なる用量とタイミングで組み合わせて構成されています。 すべての化学療法剤は、ほぼすべての臓器に損傷を与える可能性があります。 血液毒性やその結果 (感染症など) などの一部の副作用は、骨髄に対する薬物の望ましい薬理学的効果の延長であり、ほとんどすべての子供に影響を与えます。 他の副作用は、未知の理由でより影響を受けやすい少数の患者に予期せず発生します。 高用量の代謝拮抗剤および DNA 損傷薬は、健康な増殖組織に直接損傷を与え、粘膜炎を引き起こす可能性があります (ALL 患者の約 40%)。 コルチコステロイドは、骨毒性 (骨粗鬆症など、5 ～ 70%)、内分泌障害 (インスリン抵抗性、高血糖、糖尿病前症など、10 ～ 20%)、および中枢神経系毒性 (10 ～ 15%) を引き起こす可能性があります。 ビンクリスチン治療は、末梢運動神経障害または感覚神経障害の発症に関連しています (5 ～ 15%)。8 メトトレキサートの結晶は腎臓に沈殿し、腎毒性を誘発する可能性があります (約 3%)。 静脈血栓塞栓症などの追加の急性毒性はまれですが、それでも治療に関連した死亡の発生率に寄与する可能性があります. 化学療法関連の毒性に関する懸念により、リスクのある患者を先験的に特定するための予測マーカーを見つける重要な必要性が生じています。 特に、ファーマコゲノミクス マーカーは、患者の遺伝子プロファイルに合わせて治療強度を調整するための診療所と、ALL 治療毒性に関連する生物学的機能のメカニズムおよび調節経路をよりよく理解するための基礎研究の両方で、有用なツールとなり得ます。 主に米国/カナダの小児腫瘍学グループ (COG) ALL プロトコルによって実施されたいくつかのゲノムワイド関連研究 (GWAS) では、ALL 治療に関連する毒性の全体像が調査および調査され、重要なバリアントの寄与が発見されました。 これらの中で、TPMT 一塩基多型 (SNP) は、チオプリン誘発性骨髄毒性において十分に認識された役割を持っており、遺伝子型に基づくガイドラインが既に利用可能です。 中心体タンパク質 72 (CEP72) をコードする遺伝子のプロモーター領域の SNP rs924607 (C>T) は、ビンクリスチン関連の末梢神経障害のリスクと重症度の増加と関連していることがわかりました。 著者の知る限り、これは現在、臨床検証が展望臨床試験で進行中の唯一のバリアントです (Saint Jude Children Research Hospital (SJCRH) Total Therapy XVII、NCT03117751)。 この研究の目的は、AIEOPプロトコルでの導入療法中の重度の（グレードIII-V）ビンクリスチン関連末梢神経障害の発生に影響を与える遺伝子座への洞察を提供するために、すべての子供でGWASを実行することです