Geneettiset polymorfismit huumeiden aiheuttamassa neuropatiassa lapsilla, joilla on ALL

Akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) on yleisin lasten hematologinen syöpä. Terapeuttinen menestys lapsuuden ALL:ssa saavuttaa erinomaisen menestyksen (5 vuoden eloonjäämisaste noin 85–90 %), mikä tällä hetkellä perustuu potilaiden riskikerroitukseen, jossa kemoterapian intensiteetti on asianmukaisesti moduloitu taustalla olevien blastien biologisten ja molekyylisten ominaisuuksien ja alkuvaiheen syvyyden perusteella. hoitovaste. Vaikka tietyistä eroista huolimatta, maailmanlaajuisesti KAIKKI polykemoterapeuttiset lähestymistavat jakavat saman terapeuttisen järjestelmän, jossa on intensiivisempiä ja myrkyllisempiä aikaisempia vaiheita (remission indusoimiseksi ja lujittamiseksi, noin 6 kuukautta), jota seuraa pidennetty immunosuppressiohoito ylläpitoa varten (noin 18 kuukautta). Erityisesti protokollat ​​sisältävät enimmäkseen glukokortikoideja, antimetaboliitteja, asparaginaaseja, alkyloivia aineita, antimitoottisia lääkkeitä, antibiootteja ja Philadelphia-positiivisen ALL:n tapauksessa antityrosiinikinaasi-inhibiittoreita yhdistettynä eri annoksilla ja ajoituksella potilaan riskiluokan mukaan. KAIKKI kemoterapeuttiset aineet voivat vahingoittaa lähes kaikkia elimiä. Jotkut haittavaikutukset, kuten hematologiset toksisuus ja niiden seuraukset (kuten infektiot), ovat lääkkeiden toivottujen farmakologisten vaikutusten laajennuksia luuytimeen ja vaikuttavat lähes kaikkiin lapsiin. Muita haittavaikutuksia esiintyy arvaamattomasti pienemmällä osalla potilaita, jotka tuntemattomista syistä ovat alttiimpia. Suuriannoksiset antimetaboliitit ja DNA:ta vahingoittavat lääkkeet voivat aiheuttaa suoran vaurion terveissä lisääntyvissä kudoksissa, mikä johtaa mukosiittiin (noin 40 %:lla ALL-potilaista). Kortikosteroidit voivat aiheuttaa luutoksisuutta (kuten osteoporoosia, 5-70 %), endokrinopatioita (kuten insuliiniresistenssi, hyperglykemia ja esidiabetes, 10-20 %) ja keskushermostotoksisuutta (10-15 %). Vinkristiinihoitoon liittyy perifeerisen motorisen tai sensorisen neuropatian kehittyminen (5-15 %).8 Metotreksaattikiteet voivat saostua munuaisissa aiheuttaen munuaistoksisuutta (noin 3 %).9 Asparaginaasi voi johtaa yliherkkyysreaktioihin (30–70 %) ja haimatulehdukseen (2–18 %). Muut akuutit toksisuusvaikutukset, kuten laskimotromboembolia, ovat harvinaisempia, mutta voivat silti lisätä hoitoon liittyvien kuolemien ilmaantuvuutta. Huoli kemoterapiaan liittyvistä toksisuuksista on synnyttänyt merkittävän tarpeen löytää ennustavia markkereita riskipotilaiden a priori tunnistamiseksi. Erityisesti farmakogenomiikkamarkkerit voivat olla hyödyllisiä työkaluja sekä klinikoilla hoidon intensiteetin räätälöimiseksi potilaiden geneettisen profiilin mukaan että perustutkimuksessa, jotta voidaan ymmärtää paremmin KAIKKIIN hoitotoksisuuteen liittyvien biologisten toimintojen mekaanisia ja säätelyreittejä. Useat genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (GWAS) - joita suoritti pääasiassa US/Canadian Children's Oncology Group (COG) ALL-protokollat ​​- olivat tutkineet ja tutkineet KAIKKI hoitoon liittyvien toksisuuksien maisemaa ja löytäneet tärkeiden varianttien vaikutuksen. Näistä TPMT-yksinukleotidipolymorfismeilla (SNP) on hyvin tunnustettu rooli tiopuriinin aiheuttamassa myelotoksisuudesta ja genotyyppiin perustuvia ohjeita on jo saatavilla. SNP rs924607 (C>T) sentrosomaalista proteiinia 72 (CEP72) koodaavan geenin promoottorialueella havaittiin liittyvän vinkristiiniin liittyvän perifeerisen neuropatian lisääntyneeseen riskiin ja vaikeusasteeseen. Tekijän tietojen mukaan tämä on ainoa variantti, jonka kliininen validointi on parhaillaan meneillään perspektiivitutkimuksessa (Saint Jude Children Research Hospital (SJCRH) Total Therapy XVII, NCT03117751). Tämän tutkimuksen tavoitteena on suorittaa GWAS KAIKILLE lapsille saadakseen tietoa geneettisistä lokuksista, jotka vaikuttavat vakavan (aste III-V) vinkristiiniin liittyvän perifeerisen neuropatian esiintymiseen AIEOP-protokollan mukaisen induktiohoidon aikana.