Genetikai polimorfizmusok gyógyszer okozta neuropátiában ALL-ben szenvedő gyermekeknél

Az akut limfoblasztos leukémia (ALL) a leggyakoribb hematológiai rák gyermekeknél. A gyermekkori ALL terápiás sikere kiemelkedő sikert ér el (5 éves túlélés körülbelül 85-90%), ami jelenleg a betegek kockázati rétegződésén múlik, a kemoterápia intenzitásának megfelelő modulációjával a mögöttes blasztok biológiai és molekuláris jellemzői, valamint a kezdeti kezdeti mélység alapján. kezelési válasz. Bár némi eltéréssel, világszerte az ÖSSZES polikemoterápiás megközelítés ugyanazt a terápiás sémát használja, intenzívebb és toxikusabb korábbi fázisokkal (a remisszió indukálására és megszilárdítására, körülbelül 6 hónap), amit egy elhúzódó immunszuppresszív kezelés követ a fenntartó cél érdekében (körülbelül 18 hónap). A protokollok főként glükokortikoidokat, antimetabolitokat, aszparaginázt, alkilező szereket, antimitotikus gyógyszereket, antibiotikumokat és Philadelphia-pozitív ALL esetén anti-tirozin-kináz-inhibitorokat tartalmaznak, kombinálva különböző dózisokban és időzítésben a beteg kockázati osztályának megfelelően. MINDEN kemoterápiás szer szinte minden szervet károsíthat. Egyes mellékhatások, mint például a hematológiai toxicitás és azok következményei (például fertőzések), a gyógyszerek csontvelőre gyakorolt ​​kívánt farmakológiai hatásának kiterjesztése, és szinte minden gyermeket érintenek. Egyéb káros hatások előre nem látható módon a betegek kisebb hányadánál jelentkeznek, akik ismeretlen okokból érzékenyebbek. A nagy dózisú antimetabolitok és DNS-károsító gyógyszerek közvetlen sérülést okozhatnak az egészséges proliferáló szövetekben, ami nyálkahártya-gyulladást okozhat (az ALL betegek kb. 40%-ánál). A kortikoszteroidok csonttoxicitást (például csontritkulás, 5-70%), endokrinopátiákat (például inzulinrezisztenciát, hiperglikémiát és prediabeteset, 10-20%) és központi idegrendszeri toxicitást (10-15%) okozhatnak. A vinkrisztin kezelés perifériás motoros vagy szenzoros neuropathia kialakulásához kapcsolódik (5-15%).8 A metotrexát kristályok kicsapódhatnak a vesékben, nefrotoxicitást okozva (körülbelül 3%).9 Az aszparagináz túlérzékenységi reakciókhoz (30-70%) és hasnyálmirigy-gyulladáshoz (2-18%) vezethet. A további akut toxicitások, például a vénás thromboembolia ritkábbak, de továbbra is hozzájárulhatnak a kezeléssel összefüggő halálozások előfordulásához. A kemoterápiával összefüggő toxicitásokkal kapcsolatos aggodalmak jelentős igényt támasztanak prediktív markerek megtalálására a veszélyeztetett betegek a priori azonosításához. A farmakogenomikai markerek különösen hasznosak lehetnek mind a klinikákon, ahol a terápia intenzitását a betegek genetikai profiljához igazítják, mind az alapkutatásban az ALL kezelési toxicitással összefüggő biológiai funkciók mechanikai és szabályozási útjainak jobb megértéséhez. Számos genomra kiterjedő asszociációs vizsgálat (GWAS) – amelyeket főként az US/Canadian Children's Oncology Group (COG) ALL protokolljai végeztek – tárták fel és vizsgálták az ALL kezeléssel összefüggő toxicitást, felfedezve a fontos variánsok hozzájárulását. Ezek közül a TPMT egynukleotidos polimorfizmusoknak (SNP-k) jól felismerhető szerepük van a tiopurin által kiváltott mielotoxicitásban, és már rendelkezésre állnak genotípus-alapú irányelvek. A centroszomális fehérjét 72 (CEP72) kódoló gén promoter régiójában található SNP rs924607 (C>T) a vinkrisztinnel összefüggő perifériás neuropátia fokozott kockázatával és súlyosságával jár együtt. A szerző tudomása szerint ez az egyetlen változat, amelynek klinikai validálása jelenleg folyamatban van egy perspektivikus klinikai vizsgálatban (Saint Jude Children Research Hospital (SJCRH) Total Therapy XVII, NCT03117751). Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy MINDEN gyermekben GWAS-t végezzen, hogy betekintést nyújtson a súlyos (III-V. fokozatú) vinkrisztinnel összefüggő perifériás neuropátia előfordulását befolyásoló genetikai lókuszokba az AIEOP protokollok szerinti indukciós terápia során.