Генетические полиморфизмы при лекарственной нейропатии у детей с ОЛЛ

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является наиболее частым гематологическим онкологическим заболеванием у детей. Терапевтический успех при ОЛЛ у детей достигает выдающихся успехов (5-летняя выживаемость около 85-90%), что в настоящее время зависит от стратификации риска у пациентов с соответствующей модуляцией интенсивности химиотерапии на основе биологических и молекулярных характеристик лежащих в основе бластов и глубины начального ответ на лечение. Хотя и с некоторыми отличиями, все полихимиотерапевтические подходы во всем мире используют одну и ту же терапевтическую схему с более интенсивными и токсичными ранними фазами (для индукции и закрепления ремиссии, около 6 месяцев), за которыми следует продолжительный иммуносупрессивный режим для поддержания (около 18 месяцев). В частности, протоколы включают в себя в основном глюкокортикоиды, антиметаболиты, аспарагиназу, алкилирующие агенты, антимитотические препараты, антибиотики и, в случае филадельфийско-положительного ОЛЛ, ингибиторы антитирозинкиназы, объединенные вместе в различных дозировках и сроках в соответствии с классом риска пациента. ВСЕ химиотерапевтические агенты могут повредить почти все органы. Некоторые побочные реакции, такие как гематологическая токсичность и их последствия (такие как инфекции), являются продолжением желаемого фармакологического воздействия препаратов на костный мозг и затрагивают почти всех детей. Другие побочные эффекты возникают непредсказуемо у меньшей части пациентов, которые по неизвестным причинам более восприимчивы. Высокие дозы антиметаболитов и препаратов, повреждающих ДНК, могут вызывать прямое повреждение здоровых пролиферирующих тканей, что приводит к мукозиту (около 40% ВСЕХ пациентов). Кортикостероиды могут вызывать токсичность костей (например, остеопороз, 5-70%), эндокринопатии (например, инсулинорезистентность, гипергликемия и преддиабет, 10-20%) и токсичность центральной нервной системы (10-15%). Лечение винкристином связано с развитием периферической моторной или сенсорной невропатии (5–15%).8 Кристаллы метотрексата могут осаждаться в почках, вызывая нефротоксичность (около 3%).9 Аспарагиназа может вызывать реакции гиперчувствительности (30–70%) и панкреатит (2–18%). Дополнительные острые токсические эффекты, такие как венозная тромбоэмболия, встречаются реже, но все же могут способствовать увеличению частоты летальных исходов, связанных с лечением. Обеспокоенность по поводу токсичности, связанной с химиотерапией, вызвала значительную потребность в поиске прогностических маркеров для априорной идентификации пациентов из группы риска. В частности, фармакогеномные маркеры могут быть полезными инструментами как в клиниках для адаптации интенсивности терапии к генетическому профилю пациентов, так и в фундаментальных исследованиях для лучшего понимания механистических и регуляторных путей биологических функций, связанных с ВСЕМИ терапевтическими токсичностями. Несколько полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), выполненных в основном протоколами ALL из США/Канадской детской онкологической группы (COG), изучили и изучили картину ВСЕХ видов токсичности, связанной с лечением, обнаружив вклад важных вариантов. Среди них однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) TPMT играют хорошо известную роль в индуцированной тиопурином миелотоксичности. Руководства, основанные на генотипе, уже доступны. Было обнаружено, что SNP rs924607 (C>T) в промоторной области гена, кодирующего центросомный белок 72 (CEP72), связан с повышенным риском и тяжестью периферической нейропатии, связанной с винкристином. Насколько известно автору, это единственный вариант, клиническая валидация которого в настоящее время находится в стадии перспективного клинического испытания (Total Therapy XVII Детской исследовательской больницы Святого Иуды (SJCRH), NCT03117751). Целью этого исследования является проведение GWAS у ВСЕХ детей, чтобы получить представление о генетических локусах, влияющих на возникновение тяжелой (степень III-V) связанной с винкристином периферической нейропатии во время индукционной терапии в протоколах AIEOP.