以前に BTK 阻害剤に曝露したマントル細胞リンパ腫患者における Glofitamab と pIrtobrutinib の第 2 相試験。 (GOlDiLOX)

包含基準:

1. 18歳以上
2. -世界保健機関（2016）基準によるMCLの確定診断
3. -以前に照射されていない測定可能な疾患の少なくとも1つの部位（最長寸法が1.5cm以上の少なくとも1つの二次元的に測定可能なリンパ節病変として定義）
4. 18週間以上の平均余命（研究者の意見による）

5. BTK阻害剤単独または併用による以前の治療および：

   1. BTKインヒビター後の進行または再発、または
   2. BTK阻害剤療法の12週間後にPRを達成できなかった
6. 以前の TRAE は、脱毛症、末梢神経障害、およびリンパ球減少症を除いて、グレード 1 以下に回復している必要があります。
7. ECOG 0-2

8. 以前の治療の適切なウォッシュアウト:

   1. -広視野放射線（骨髄または全脳放射線療法の30％以上）は、研究治療の14日前に完了する必要があります
   2. 研究治療の7日前に、緩和目的の限られたフィールド放射線を完了する必要があります。
   3. -標的薬剤、治験薬、治療用モノクローナル抗体/抗体薬物複合体または細胞傷害性化学療法は、研究治療の5半減期または2週間前（いずれか短い方）に完了する必要があります（計画の1日前まで継続できるBTK阻害剤を除く）ピルトブルチニブによる最初の治療）
   4. ステロイド（1日100mg以下のプレドニゾロンまたは最大14日間の同等のプレドニゾロンは、リンパ腫関連症状のコントロールのスクリーニング中に許可されます
9. 経口薬を服用する能力
10. -ICFおよびプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供する意思と能力があります。
11. -治療期間中および研究治療の最後の投与後6か月間、従来の非常に効果的で許容可能な避妊方法を遵守する生殖能力のある男性と女性の意欲
12. -出産の可能性のある女性は、登録後7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません
13. aPTT および PT が 1.5xULN 以下であると定義される適切な凝固。検査室の異常が併用抗凝固薬、ループス抗凝固薬、または出血リスクの増加に関連しない因子欠乏によって説明される場合を除き、研究者によって決定されます。

14. 十分な肝機能:

    • -ALTおよびASTがULNの3倍以下、または肝臓への関与が記録されている場合はULNの5倍以下
    • -総ビリルビンがULNの1.5X以下、またはULNの5X以下である場合、肝臓への関与および/またはギルバート病が記録されている

15. 十分な腎機能

    -Cockroft-Gault式によるクレアチニンクリアランスが30ml/分以上

16. 適切な血液学的パラメータ

    • 80g/L以上のヘモグロビン（輸血サポートが許可されています）
    • -好中球の絶対数が1.0x10 ^ 9 / L以上（G-CSFがサポートされている可能性があります）
    • 75 X 10^9/L以上の血小板。 または骨髄の関与または脾腫が記録されている場合、50 X 10 ^ 9 / L以上の血小板（オビヌツズマブの初回投与前の7日間は血小板輸血に依存しない必要があります）
17. 十分なアーカイブ組織が中央レビューまたは CPI との協議後に利用可能である

除外基準:

1. プロトコルで義務付けられた入院を順守できない
2. -安全性コホートに登録する患者の場合、登録から12か月以内の同種異系移植の履歴、または進行中の慢性GVHDまたは免疫抑制療法。
3. -登録から6週間以内の自家SCTまたはCAR-T療法
4. MCL によるアクティブな中枢神経系の関与
5. -ピルトブルチニブによる以前の治療またはCD20xCD3二重特異性抗体に対する難治性を示した。
6. -ピルトブルチニブ、グロフィタマブ、トシリズマブ、またはオビヌツズマブのいずれかの賦形剤に対する既知の重度の過敏症があります。
7. -登録から6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴。
8. 登録から28日以内の生ワクチン接種。
9. -研究治療の28日以内の大手術または重大な外傷、または研究治療中の大手術の予想（リンパ節切除/腹腔鏡検査などのリンパ腫の診断のための外科的処置は許可されます 研究者が判断したように、患者が治療に適していると見なされる場合）

10. 次のように定義される重大な心血管疾患：

    1. -登録から2か月以内の不安定狭心症または急性冠症候群
    2. -登録前3か月以内の心筋梗塞の病歴
    3. -スクリーニング中に= 40％の方法で記録されたLVEF
    4. 心不全のグレード3以上のNYHA機能分類システム
    5. コントロール不能または症候性不整脈
11. -少なくとも2/3の連続した心電図（ECG）で470ミリ秒を超える心拍数（QTcF）に対して補正されたQT間隔の延長、および3つすべてのECGで平均QTcFが470ミリ秒を超える補正、スクリーニング中。 QTcF は Fridericia の式 (QTcF) を使用して計算されます: QTcF は QT/(RR0.33) に等しい 疑わしい薬物誘発性 QTcF 延長の修正は、治験責任医師の裁量で試みることができ、臨床的に安全である場合にのみ、問題のある薬物の中止または QTcF 延長との関連が知られていない別の薬物への切り替えのいずれかを行うことができます。 基になるバンドル ブランチ ブロック (BBB) の修正は許可されています。 -ペースメーカーを使用している患者は、失神または臨床的に関連する不整脈の病歴がない場合に適格です
12. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染

13. -以下の基準に基づく既知のアクティブなHBVまたはHCV感染：

    1. HBV：HbsAg陽性の患者は除く。 B型肝炎コア抗体抗HBcが陽性でHbsAgが陰性の患者は、登録前にB型肝炎PCRが陰性である必要があり、抗ウイルス療法で治療する必要があります。 B型肝炎PCR陽性の患者は除外されます。
    2. HCV：C型肝炎抗体が陽性の場合、患者は登録前にC型肝炎RNAが陰性である必要があります。 C型肝炎RNA陽性の患者は除外されます。
14. -既知のアクティブな CMV 感染。 不明または否定的なステータスが対象です。
15. -研究中または研究治療の最後の投与から6か月以内に妊娠、授乳中、または母乳育児を計画している。
16. -臨床的に重大な活動性吸収不良症候群、またはピルトブルチニブの胃腸（GI）吸収に影響を与える可能性があるその他の状態。
17. -制御されていない全身性細菌、ウイルス、真菌または寄生虫感染を含むがこれらに限定されない他の臨床的に重要な制御されていない状態の証拠、または治験責任医師および医療モニターの意見では患者にリスクをもたらす可能性がある他の臨床的に重要な活動性疾患プロセス参加。
18. -アクティブな制御されていない自己免疫性血球減少症（例：AIHA、ITP） 新しい治療法が導入された、または既存の治療法が研究登録前の4週間以内にエスカレートされた 適切な血球数を維持するために、自己免疫性血球減少症がMCLに続発しない限り
19. -寛解期および平均余命が2年を超える場合を除き、活動性の2番目の悪性腫瘍。
20. -強力なシトクロムP450 3A4（CYP3A4）阻害剤または誘導剤および/または強力なP-gp阻害剤による現在の治療。
21. -ワルファリンまたは別のビタミンK拮抗薬による治療的抗凝固療法が必要な患者。