Uno studio di fase 2 di GlOfitamab e pIrtobrutinib in pazienti con linfoma a cellule del mantello con precedente esposizione all'inibitore di BTK. (GOlDiLOX)

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni o superiore
2. Una diagnosi confermata di MCL secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (2016).
3. Almeno un sito di malattia misurabile non precedentemente irradiato (definito come almeno una lesione linfonodale misurabile bidimensionalmente di dimensione maggiore o uguale a 1,5 cm)
4. Aspettativa di vita (a parere dello sperimentatore) maggiore o uguale a 18 settimane

5. Terapia precedente con un inibitore BTK da solo o in combinazione e:

   1. Progressione o recidiva post inibitore BTK o
   2. Impossibile ottenere PR dopo 12 settimane di terapia con inibitori BTK
6. I TRAE precedenti devono essere guariti al grado 1 o inferiore ad eccezione di alopecia, neuropatia periferica e linfopenia.
7. ECOG 0-2

8. Washout adeguato delle terapie precedenti:

   1. La radioterapia ad ampio campo (maggiore o uguale al 30% del midollo osseo o della radioterapia dell'intero cervello) deve essere completata 14 giorni prima del trattamento in studio
   2. Le radiazioni palliative a campo limitato devono essere completate 7 giorni prima del trattamento in studio.
   3. Gli agenti mirati, gli agenti sperimentali, gli anticorpi monoclonali terapeutici/coniugati di farmaci anticorpali o la chemioterapia citotossica devono essere completati 5 emivite o 2 settimane (qualunque sia più breve) prima del trattamento in studio (eccetto per gli inibitori BTK che possono essere continuati fino a 1 giorno prima del previsto prima terapia con pirtobrutinib)
   4. Steroidi (prednisolone inferiore o uguale a 100 mg al giorno o equivalente per un massimo di 14 giorni sono consentiti durante lo screening per il controllo dei sintomi correlati al linfoma
9. Capacità di assumere farmaci per via orale
10. Disponibilità e capacità di fornire un consenso informato firmato che includa il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nell'ICF e nel protocollo.
11. Disponibilità di uomini e donne con potenziale riproduttivo ad osservare metodi di controllo delle nascite convenzionali e altamente efficaci e accettabili per la durata del trattamento e per sei mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro sette giorni dall'arruolamento
13. - Coagulazione adeguata, definita come aPTT e PT non superiore a 1,5xULN, a meno che l'anomalia di laboratorio non sia spiegata da un concomitante trattamento anticoagulante, un lupus anticoagulante o una carenza di fattori non associata a un aumentato rischio di sanguinamento, come determinato dallo sperimentatore.

14. Funzionalità epatica adeguata:

    • ALT e AST inferiori o uguali a 3 volte l'ULN, o inferiori o uguali a 5 volte l'ULN se interessamento epatico documentato
    • Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte l'ULN o inferiore o uguale a 5 volte l'ULN se interessamento epatico documentato e/o malattia di Gilbert

15. Adeguata funzionalità renale

    - Clearance della creatinina maggiore o uguale a 30 ml/minuto secondo la formula di Cockroft-Gault

16. Parametri ematologici adeguati

    • Emoglobina maggiore o uguale a 80 g/L (supporto trasfusionale consentito)
    • Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1,0x10^9/L (può essere supportato da G-CSF)
    • Piastrine maggiori o uguali a 75 X 10^9/L. OPPURE piastrine maggiori o uguali a 50 X 10^9/L se interessamento midollare documentato o splenomegalia (deve essere indipendente dalla trasfusione piastrinica per 7 giorni prima della prima dose di obinutuzumab
17. È disponibile tessuto d'archivio sufficiente per la revisione centrale o previa discussione con il CPI

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di rispettare i ricoveri obbligatori del protocollo
2. Per i pazienti che si iscrivono alla coorte di sicurezza, una storia di trapianto allogenico entro 12 mesi dall'arruolamento o GVHD cronica in corso o terapia immunosoppressiva.
3. SCT autologo o terapia CAR-T entro 6 settimane dall'arruolamento
4. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale con MCL
5. Precedente trattamento con pirtobrutinib o dimostrata refrattarietà a un anticorpo bispecifico CD20xCD3.
6. Avere una nota ipersensibilità grave a uno qualsiasi degli eccipienti di pirtobrutinib, glofitamab, tocilizumab o obinutuzumab.
7. Storia di ictus o emorragia intracranica entro sei mesi dall'arruolamento.
8. Vaccinazione dal vivo entro 28 giorni dall'arruolamento.
9. Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni dal trattamento in studio o previsione di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio (sono consentite procedure chirurgiche per la diagnosi di linfoma come resezione linfonodale/laparoscopia a condizione che il paziente sia considerato idoneo al trattamento secondo il giudizio dello sperimentatore)

10. Malattia cardiovascolare significativa definita come:

    1. Angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 2 mesi dalla registrazione
    2. Storia di infarto del miocardio entro 3 mesi prima della registrazione
    3. FEVS documentata con qualsiasi metodo = 40% durante lo screening
    4. Sistema di classificazione funzionale NYHA di grado 3 o superiore dell'insufficienza cardiaca
    5. Aritmie incontrollate o sintomatiche
11. Prolungamento dell'intervallo QT corretto per frequenza cardiaca (QTcF) superiore a 470 msec su almeno 2/3 elettrocardiogrammi consecutivi (ECG) e QTcF medio superiore a 470 msec su tutti e 3 gli ECG, durante lo screening. QTcF è calcolato utilizzando la formula di Fridericia (QTcF): QTcF euqal to QT/(RR0.33) La correzione del sospetto prolungamento dell'intervallo QTcF indotto da farmaci può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro farlo con l'interruzione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento dell'intervallo QTcF. È consentita la correzione per il BBB (Bund Branch Block) sottostante. I pazienti portatori di pacemaker sono idonei se non hanno precedenti di svenimenti o aritmie clinicamente rilevanti
12. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

13. Infezione attiva nota da HBV o HCV in base ai seguenti criteri:

    1. HBV: sono esclusi i pazienti con HbsAg positivi. I pazienti con anticorpi core dell'epatite B positivi antiHBc e HbsAg negativi richiedono PCR per l'epatite B negativa prima dell'arruolamento e devono essere trattati con terapia antivirale. Saranno esclusi i pazienti che sono positivi alla PCR per l'epatite B.
    2. HCV: se l'anticorpo dell'epatite C è positivo, il paziente dovrà avere un RNA dell'epatite C negativo prima dell'arruolamento. Saranno esclusi i pazienti che sono positivi all'RNA dell'epatite C.
14. Infezione attiva nota da CMV. Lo stato sconosciuto o negativo è idoneo.
15. Gravidanza, allattamento o intenzione di allattare durante lo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio.
16. Sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativa o altra condizione che può influenzare l'assorbimento gastrointestinale (GI) di pirtobrutinib.
17. Evidenza di altre condizioni incontrollate clinicamente significative incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezioni sistemiche batteriche, virali, fungine o parassitarie non controllate o altri processi patologici attivi clinicamente significativi che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del monitor medico, possono rappresentare un rischio per il paziente partecipazione.
18. Citopenia autoimmune attiva non controllata (ad es. AIHA, ITP) per la quale è stata introdotta una nuova terapia o la terapia esistente è stata intensificata nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio per mantenere una conta ematica adeguata, a meno che le citopenie autoimmuni non siano secondarie a MCL
19. Secondo tumore maligno attivo a meno che non sia in remissione e con aspettativa di vita superiore a 2 anni.
20. Trattamento in corso con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o forti inibitori della P-gp.
21. Pazienti che richiedono anticoagulanti terapeutici con warfarin o un altro antagonista della vitamina K.