Et fase 2-forsøg med GlOfitamab og pIrtobrutinib i mantelcellelymfompatienter med tidligere eksponering for BTK-hæmmere. (GOlDiLOX)

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 år eller derover
2. En bekræftet diagnose af MCL i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (2016) kriterier
3. Mindst ét ​​sted for målbar sygdom, der ikke tidligere er bestrålet (defineret som mindst én todimensionelt målbar knudelæsion på mere end eller lig med 1,5 cm i den længste dimension)
4. Forventet levetid (efter efterforskerens mening) på mere end eller lig med 18 uger

5. Tidligere behandling med en BTK-hæmmer alene eller i kombination og:

   1. Progression eller tilbagefald efter BTK-hæmmer eller
   2. Kunne ikke opnå PR efter 12 ugers BTK-hæmmerbehandling
6. Tidligere TRAE'er skal være restitueret til grad 1 eller derunder med undtagelse af alopeci, perifer neuropati og lymfopeni.
7. ØKOG 0-2

8. Tilstrækkelig udvaskning af tidligere behandlinger:

   1. Bredfeltbestråling (større end eller lig med 30 % af knoglemarven eller strålebehandling af hele hjernen) skal afsluttes 14 dage før studiebehandlingen
   2. Palliativ begrænset feltstråling skal afsluttes 7 dage før studiebehandlingen.
   3. Målrettede midler, forsøgsmidler, terapeutiske monoklonale antistoffer/antistoflægemiddelkonjugater eller cytotoksisk kemoterapi skal afsluttes 5 halveringstider eller 2 uger (alt efter hvad der er kortest) før studiebehandlingen (undtagen BTK-hæmmere, som kan fortsættes indtil 1 dag før planlagt første behandling med pirtobrutinib)
   4. Steroider (prednisolon mindre end eller lig med 100 mg dagligt eller tilsvarende i op til 14 dage er tilladt under screening for kontrol af lymfomrelaterede symptomer
9. Evne til at tage oral medicin
10. Villig og i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i ICF og i protokollen.
11. Vilje hos mænd og kvinder med reproduktionspotentiale til at observere konventionelle og yderst effektive og acceptable præventionsmetoder under behandlingens varighed og i seks måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for syv dage efter tilmelding
13. Tilstrækkelig koagulation, defineret som aPTT og PT ikke større end 1,5xULN, medmindre laboratorieabnormitet forklares ved samtidig antikoagulant medicin, et lupus antikoagulant eller en faktormangel, der ikke er forbundet med en øget blødningsrisiko, som bestemt af investigator.

14. Tilstrækkelig leverfunktion:

    • ALAT og AST mindre end eller lig med 3X ULN eller mindre end eller lig med 5X ULN hvis dokumenteret leverpåvirkning
    • Total bilirubin mindre end eller lig med 1,5X ULN eller mindre end eller lig med 5X ULN hvis dokumenteret leverpåvirkning og/eller Gilberts sygdom

15. Tilstrækkelig nyrefunktion

    - Kreatininclearance større end eller lig med 30 ml/minut ifølge Cockroft-Gaults formel

16. Tilstrækkelige hæmatologiske parametre

    • Hæmoglobin større end eller lig med 80g/L (transfusionsstøtte tilladt)
    • Absolut neutrofiltal større end eller lig med 1,0x10^9/L (kan være G-CSF understøttet)
    • Blodplader større end eller lig med 75 X 10^9/L. ELLER blodplader større end eller lig med 50 X 10^9/L, hvis der er dokumenteret marvpåvirkning eller splenomegali (skal være trombocyttransfusionsuafhængig i 7 dage før første dosis af obinutuzumab
17. Tilstrækkeligt arkivvæv er tilgængeligt til central gennemgang eller efter drøftelse med CPI

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til at overholde protokol påbudte hospitalsindlæggelser
2. For patienter, der optages i sikkerhedskohorten, en historie med allogen transplantation inden for 12 måneder efter indskrivning eller igangværende kronisk GVHD eller immunsuppressiv behandling.
3. Autolog SCT- eller CAR-T-behandling inden for 6 uger efter tilmelding
4. Aktiv involvering af centralnervesystemet med MCL
5. Tidligere behandling med pirtobrutinib eller demonstreret modstandsdygtighed over for et CD20xCD3 bispecifikt antistof.
6. Har en kendt alvorlig overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i pirtobrutinib, glofitamab, tocilizumab eller obinutuzumab.
7. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for seks måneder efter tilmelding.
8. Levende vaccination inden for 28 dage efter tilmelding.
9. Større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling eller forventning om større operation under undersøgelsesbehandling (kirurgiske procedurer til diagnosticering af lymfom såsom lymfeknuderesektion/laparoskopi er tilladt, forudsat at patienten anses for at være egnet til behandling som vurderet af investigator)

10. Betydelig hjerte-kar-sygdom defineret som:

    1. Ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 2 måneder efter registrering
    2. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 3 måneder før registrering
    3. Dokumenteret LVEF ved enhver metode på = 40 % under screening
    4. Grad 3 eller højere NYHA funktionelt klassifikationssystem for hjertesvigt
    5. Ukontrollerede eller symptomatiske arytmier
11. Forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) større end 470 msek på mindst 2/3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) og gennemsnitlig QTcF større end 470 msek på alle 3 EKG'er under screening. QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel (QTcF): QTcF euqal til QT/(RR0.33) Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigatorens skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det krænkende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse. Korrektion for underliggende grenblok (BBB) ​​tilladt. Patienter med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier
12. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion

13. Kendt aktiv HBV- eller HCV-infektion baseret på nedenstående kriterier:

    1. HBV: Patienter med positivt HbsAg er udelukket. Patienter med positivt hepatitis B kerne antistof antiHBc og negativt HbsAg kræver negativ hepatitis B PCR før optagelse og skal behandles med antiviral terapi. Patienter, der er hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket.
    2. HCV: Hvis der er positivt hepatitis C-antistof, skal patienten have et negativt hepatitis C-RNA før tilmelding. Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket.
14. Kendt aktiv CMV-infektion. Ukendt eller negativ status er kvalificeret.
15. Graviditet, amning eller plan om at amme under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
16. Klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorption af pirtobrutinib.
17. Bevis for andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk bakteriel, viral, svampe- eller parasitinfektion eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter investigator og medicinsk monitor kan udgøre en risiko for patienten deltagelse.
18. Aktiv ukontrolleret autoimmun cytopeni (f.eks. AIHA, ITP), for hvilken ny terapi blev introduceret eller eksisterende terapi blev eskaleret inden for de 4 uger før studieindskrivningen for at opretholde tilstrækkelige blodtal, medmindre autoimmune cytopenier er sekundære til MCL
19. Aktiv anden malignitet, medmindre den er i remission og med en forventet levetid på mere end 2 år.
20. Nuværende behandling med stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere eller inducere og/eller stærke P-gp hæmmere.
21. Patienter, der har behov for terapeutisk antikoagulering med warfarin eller en anden vitamin K-antagonist.