Studie fáze 2 s GLOfitamabem a pIrtobrutinibem u pacientů s lymfomem z plášťových buněk s předchozí expozicí BTK inhibitoru. (GOlDiLOX)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší
2. Potvrzená diagnóza MCL podle kritérií Světové zdravotnické organizace (2016).
3. Alespoň jedno místo měřitelného onemocnění, které nebylo dříve ozářeno (definováno jako alespoň jedna dvourozměrně měřitelná uzlová léze větší nebo rovna 1,5 cm v nejdelším rozměru)
4. Očekávaná délka života (podle názoru zkoušejícího) větší nebo rovna 18 týdnům

5. Předchozí léčba samotným inhibitorem BTK nebo v kombinaci a:

   1. Progrese nebo relaps po BTK inhibitoru popř
   2. Po 12 týdnech léčby inhibitorem BTK se nepodařilo dosáhnout PR
6. Předchozí TRAE se musí zotavit na stupeň 1 nebo nižší s výjimkou alopecie, periferní neuropatie a lymfopenie.
7. ECOG 0-2

8. Adekvátní vymytí předchozích terapií:

   1. Široké pole záření (větší nebo rovné 30 % kostní dřeně nebo radioterapie celého mozku) musí být dokončeno 14 dní před studijní léčbou
   2. Paliativní ozařování v omezeném poli musí být dokončeno 7 dní před studijní léčbou.
   3. Cílené látky, zkoumané látky, terapeutické monoklonální protilátky/konjugáty protilátek s lékem nebo cytotoxická chemoterapie musí být dokončeny 5 poločasů nebo 2 týdny (podle toho, co je kratší) před studijní léčbou (kromě inhibitorů BTK, s nimiž lze pokračovat až 1 den před plánovanou léčbou první léčba pirtobrutinibem)
   4. Steroidy (prednisolon nižší nebo rovný 100 mg denně nebo ekvivalent po dobu až 14 dnů jsou povoleny během screeningu pro kontrolu symptomů souvisejících s lymfomem
9. Schopnost užívat perorální léky
10. Ochotný a schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v protokolu.
11. Ochota mužů a žen s reprodukčním potenciálem dodržovat konvenční a vysoce účinné a přijatelné antikoncepční metody po dobu trvání léčby a šest měsíců po poslední dávce studované léčby
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do sedmi dnů od zařazení
13. Adekvátní koagulace, definovaná jako aPTT a PT ne větší než 1,5xULN, pokud není laboratorní abnormalita vysvětlena současnou antikoagulační medikací, lupus antikoagulantem nebo nedostatkem faktoru, který není spojen se zvýšeným rizikem krvácení, jak určil zkoušející.

14. Přiměřená funkce jater:

    • ALT a AST menší nebo rovné 3X ULN nebo menší nebo rovné 5X ULN, pokud je dokumentováno postižení jater
    • Celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5X ULN nebo menší nebo roven 5X ULN, pokud je dokumentováno postižení jater a/nebo Gilbertova choroba

15. Přiměřená funkce ledvin

    - Clearance kreatininu vyšší nebo rovna 30 ml/min podle Cockroft-Gaultova vzorce

16. Přiměřené hematologické parametry

    • Hemoglobin vyšší nebo rovný 80 g/l (podpora transfuze povolena)
    • Absolutní počet neutrofilů větší nebo roven 1,0x10^9/l (může být podporováno G-CSF)
    • Krevní destičky větší nebo rovné 75 X 10^9/l. NEBO počet krevních destiček větší nebo rovný 50 X 10^9/l, pokud je dokumentováno postižení dřeně nebo splenomegalie (musí být nezávislá na krevních destičkách po dobu 7 dnů před první dávkou obinutuzumabu
17. Pro centrální kontrolu nebo po projednání s CPI je k dispozici dostatek archivních tkání

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost dodržet protokolem nařízené hospitalizace
2. U pacientů zařazených do bezpečnostní kohorty anamnéza alogenní transplantace do 12 měsíců od zařazení nebo probíhající chronická GVHD nebo imunosupresivní terapie.
3. Autologní SCT nebo CAR-T terapie do 6 týdnů od zařazení
4. Aktivní zapojení centrálního nervového systému s MCL
5. Předchozí léčba pirtobrutinibem nebo prokázaná odolnost vůči bispecifické protilátce CD20xCD3.
6. Máte známou závažnou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku pirtobrutinibu, glofitamabu, tocilizumabu nebo obinutuzumabu.
7. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do šesti měsíců od zařazení.
8. Živé očkování do 28 dnů od přihlášení.
9. Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů od studijní léčby nebo očekávání velkého chirurgického zákroku během studijní léčby (chirurgické zákroky pro diagnostiku lymfomu, jako je resekce lymfatických uzlin/laparoskopie, jsou povoleny za předpokladu, že pacient je podle posouzení zkoušejícího považován za způsobilého pro léčbu)

10. Významné kardiovaskulární onemocnění definované jako:

    1. Nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom do 2 měsíců od registrace
    2. Infarkt myokardu v anamnéze do 3 měsíců před registrací
    3. Dokumentovaná LVEF jakoukoli metodou = 40 % během screeningu
    4. Funkční klasifikační systém srdečního selhání 3. nebo vyšší NYHA
    5. Nekontrolované nebo symptomatické arytmie
11. Prodloužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci (QTcF) větší než 470 ms na alespoň 2/3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů (EKG) a střední QTcF větší než 470 ms na všech 3 EKG během screeningu. QTcF se vypočítá pomocí Fridericiiho vzorce (QTcF): QTcF se rovná QT/(RR0,33) O nápravu podezření na prodloužení QTcF vyvolaného lékem se lze pokusit podle uvážení zkoušejícího a pouze v případě, že je to klinicky bezpečné, a to buď vysazením problematického léku, nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že by byl spojen s prodloužením QTcF. Povolena oprava pro podkladový blok větví (BBB). Pacienti s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud nemají v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmie
12. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

13. Známá aktivní infekce HBV nebo HCV na základě kritérií níže:

    1. HBV: Pacienti s pozitivním HbsAg jsou vyloučeni. Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B antiHBc a negativním HbsAg vyžadují před zařazením negativní PCR proti hepatitidě B a musí být léčeni antivirovou terapií. Pacienti, kteří jsou hepatitidou B PCR pozitivní, budou vyloučeni.
    2. HCV: Pokud je pozitivní protilátka proti hepatitidě C, pacient bude muset mít před zařazením negativní RNA hepatitidy C. Pacienti, kteří jsou RNA pozitivní na hepatitidu C, budou vyloučeni.
14. Známá aktivní CMV infekce. Neznámý nebo negativní stav jsou způsobilé.
15. Těhotenství, kojení nebo plán kojení během studie nebo do 6 měsíců od poslední dávky studijní léčby.
16. Klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom nebo jiný stav pravděpodobně ovlivňující gastrointestinální (GI) absorpci pirtobrutinibu.
17. Důkaz o jiném klinicky významném nekontrolovaném stavu (stavech), včetně mimo jiné nekontrolované systémové bakteriální, virové, plísňové nebo parazitární infekce nebo jiného klinicky významného aktivního chorobného procesu, který může podle názoru zkoušejícího a lékařského monitoru představovat riziko pro pacienta účast.
18. Aktivní nekontrolovaná autoimunitní cytopenie (např. AIHA, ITP), pro kterou byla zavedena nová terapie nebo stávající terapie byla eskalována během 4 týdnů před zařazením do studie, aby se udržoval adekvátní krevní obraz, pokud nejsou autoimunitní cytopenie sekundární k MCL
19. Aktivní druhá malignita, pokud není v remisi a s očekávanou délkou života delší než 2 roky.
20. Současná léčba silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a/nebo silnými inhibitory P-gp.
21. Pacienti vyžadující terapeutickou antikoagulaci warfarinem nebo jiným antagonistou vitaminu K.