Un ensayo de fase 2 de glofitamab y pirtobrutinib en pacientes con linfoma de células del manto con exposición previa al inhibidor de BTK. (GOlDiLOX)

Criterios de inclusión:

1. Mayores de 18 años
2. Un diagnóstico confirmado de LCM según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (2016)
3. Al menos un sitio de enfermedad medible no irradiado previamente (definido como al menos una lesión ganglionar medible bidimensionalmente mayor o igual a 1,5 cm en su dimensión más larga)
4. Esperanza de vida (a juicio del investigador) mayor o igual a 18 semanas

5. Terapia previa con un inhibidor de BTK solo o en combinación y:

   1. Progresión o recaída después del inhibidor de BTK o
   2. No se logró la RP luego de 12 semanas de terapia con inhibidores de BTK
6. Los TRAE previos deben haberse recuperado a Grado 1 o menos con la excepción de alopecia, neuropatía periférica y linfopenia.
7. ECOG 0-2

8. Lavado adecuado de terapias previas:

   1. La radiación de campo amplio (mayor o igual al 30 % de la médula ósea o la radioterapia de todo el cerebro) debe completarse 14 días antes del tratamiento del estudio.
   2. La radiación paliativa de campo limitado debe completarse 7 días antes del tratamiento del estudio.
   3. Los agentes dirigidos, los agentes en investigación, los anticuerpos monoclonales terapéuticos/conjugados de fármaco de anticuerpos o la quimioterapia citotóxica deben completarse 5 semividas o 2 semanas (lo que sea más corto) antes del tratamiento del estudio (excepto para los inhibidores de BTK que pueden continuarse hasta 1 día antes de lo planificado). primera terapia con pirtobrutinib)
   4. Esteroides (prednisolona menor o igual a 100 mg diarios o equivalente por hasta 14 días están permitidos durante la detección para el control de los síntomas relacionados con el linfoma)
9. Capacidad para tomar medicamentos orales.
10. Dispuesto y capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en la ICF y en el protocolo.
11. Voluntad de hombres y mujeres con potencial reproductivo de observar métodos anticonceptivos convencionales, altamente efectivos y aceptables durante la duración del tratamiento y durante los seis meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los siete días posteriores a la inscripción.
13. Coagulación adecuada, definida como aPTT y PT no superior a 1,5xULN, a menos que la anomalía de laboratorio se explique por medicación anticoagulante concomitante, un anticoagulante lúpico o una deficiencia de factor no asociada con un mayor riesgo de hemorragia, según lo determine el investigador.

14. Función hepática adecuada:

    • ALT y AST menor o igual a 3X ULN, o menor o igual a 5X ULN si se documenta compromiso hepático
    • Bilirrubina total inferior o igual a 1,5X ULN o inferior o igual a 5X ULN si se documenta compromiso hepático y/o enfermedad de Gilbert

15. Función renal adecuada

    - Aclaramiento de creatinina mayor o igual a 30mls/minuto según fórmula de Cockroft-Gault

16. Parámetros hematológicos adecuados

    • Hemoglobina mayor o igual a 80g/L (se permite soporte transfusional)
    • Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1,0x10^9/L (puede ser compatible con G-CSF)
    • Plaquetas mayores o iguales a 75 X 10^9/L. O plaquetas mayores o iguales a 50 X 10 ^ 9 / L si se documenta compromiso de la médula o esplenomegalia (debe ser independiente de la transfusión de plaquetas durante 7 días antes de la primera dosis de obinutuzumab
17. Hay suficiente tejido de archivo disponible para la revisión central o después de la discusión con el CPI

Criterio de exclusión:

1. Incapacidad para cumplir con las hospitalizaciones obligatorias del protocolo
2. Para los pacientes que se inscriban en la cohorte de seguridad, antecedentes de trasplante alogénico dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción o EICH crónica en curso o terapia inmunosupresora.
3. Terapia SCT autóloga o CAR-T dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción
4. Compromiso activo del sistema nervioso central con LCM
5. Tratamiento previo con pirtobrutinib o refractariedad demostrada a un anticuerpo biespecífico CD20xCD3.
6. Tener hipersensibilidad grave conocida a alguno de los excipientes de pirtobrutinib, glofitamab, tocilizumab u obinutuzumab.
7. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los seis meses posteriores a la inscripción.
8. Vacunación viva dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
9. Cirugía mayor o lesión traumática importante dentro de los 28 días posteriores al tratamiento del estudio o la anticipación de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio (se permiten procedimientos quirúrgicos para el diagnóstico de linfoma, como la resección de ganglios linfáticos/laparoscopia, siempre que el paciente se considere apto para el tratamiento a juicio del investigador)

10. Enfermedad cardiovascular significativa definida como:

    1. Angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 2 meses posteriores al registro
    2. Antecedentes de infarto de miocardio en los 3 meses anteriores al registro
    3. FEVI documentada por cualquier método de = 40% durante la selección
    4. Grado 3 o superior Sistema de clasificación funcional de la insuficiencia cardíaca de la NYHA
    5. Arritmias no controladas o sintomáticas
11. Prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTcF) superior a 470 ms en al menos 2/3 electrocardiogramas (ECG) consecutivos y QTcF medio superior a 470 ms en los 3 ECG durante la selección. QTcF se calcula usando la fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF euqal a QT/(RR0.33) La corrección de la sospecha de prolongación del QTcF inducida por el fármaco se puede intentar a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo, ya sea con la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco del que no se sabe que esté asociado con la prolongación del QTcF. Se permite la corrección del bloqueo de rama del haz (BBB) ​​subyacente. Los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes.
12. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

13. Infección activa conocida por VHB o VHC según los siguientes criterios:

    1. VHB: Se excluyen los pacientes con HbsAg positivo. Los pacientes con anticuerpos antiHBc del núcleo de la hepatitis B positivos y HbsAg negativos requieren PCR de hepatitis B negativa antes de la inscripción y deben ser tratados con terapia antiviral. Se excluirán los pacientes con PCR positiva para hepatitis B.
    2. VHC: si el anticuerpo contra la hepatitis C es positivo, el paciente deberá tener un ARN de hepatitis C negativo antes de la inscripción. Se excluirán los pacientes con ARN positivo para hepatitis C.
14. Infección por CMV activa conocida. El estado desconocido o negativo es elegible.
15. Embarazo, lactancia o plan de amamantar durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
16. Síndrome de malabsorción activa clínicamente significativo u otra afección que probablemente afecte la absorción gastrointestinal (GI) de pirtobrutinib.
17. Evidencia de otra(s) condición(es) no controlada(s) clínicamente significativa(s) que incluye, entre otras, infección bacteriana, viral, fúngica o parasitaria sistémica no controlada u otro proceso patológico activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador y del monitor médico, puede representar un riesgo para el paciente. participación.
18. Citopenia autoinmune no controlada activa (p. ej., AIHA, ITP) para la cual se introdujo una nueva terapia o se amplió la terapia existente dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio para mantener recuentos sanguíneos adecuados, a menos que las citopenias autoinmunes sean secundarias a LCM
19. Segundo tumor maligno activo a menos que esté en remisión y con una esperanza de vida superior a 2 años.
20. Tratamiento actual con inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o inhibidores potentes de la P-gp.
21. Pacientes que requieran anticoagulación terapéutica con warfarina u otro antagonista de la vitamina K.