Eine Phase-2-Studie mit GlOfitamab und pIrtobrutinib bei Mantelzell-Lymphom-Patienten mit vorheriger BTK-Inhibitor-Exposition. (GOlDiLOX)

Einschlusskriterien:

1. Ab 18 Jahren
2. Eine bestätigte Diagnose von MCL gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (2016).
3. Mindestens eine Stelle mit messbarer Erkrankung, die zuvor nicht bestrahlt wurde (definiert als mindestens eine zweidimensional messbare Knotenläsion mit einer Länge von mindestens 1,5 cm in der längsten Abmessung)
4. Lebenserwartung (nach Meinung des Prüfarztes) von größer oder gleich 18 Wochen

5. Vorherige Therapie mit einem BTK-Hemmer allein oder in Kombination und:

   1. Progression oder Rückfall nach BTK-Hemmer bzw
   2. Nach 12-wöchiger Behandlung mit BTK-Inhibitoren konnte keine PR erreicht werden
6. Frühere TRAEs müssen sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie und Lymphopenie.
7. ECOG 0-2

8. Angemessenes Auswaschen früherer Therapien:

   1. Eine Breitfeldbestrahlung (größer oder gleich 30 % des Knochenmarks oder Ganzhirnbestrahlung) muss 14 Tage vor Studienbehandlung abgeschlossen sein
   2. Die palliative Bestrahlung mit begrenztem Feld muss 7 Tage vor der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
   3. Zielgerichtete Wirkstoffe, Prüfpräparate, therapeutische monoklonale Antikörper/Antikörper-Wirkstoff-Konjugate oder zytotoxische Chemotherapie müssen 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen (je nachdem, was kürzer ist) vor der Studienbehandlung abgeschlossen sein (mit Ausnahme von BTK-Inhibitoren, die bis 1 Tag vor dem geplanten Zeitpunkt fortgesetzt werden können erste Therapie mit Pirtobrutinib)
   4. Steroide (Prednisolon von weniger als oder gleich 100 mg täglich oder Äquivalent für bis zu 14 Tage sind während des Screenings zur Kontrolle von Symptomen im Zusammenhang mit Lymphomen erlaubt
9. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
10. Bereit und in der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der ICF und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
11. Bereitschaft von Männern und Frauen im gebärfähigen Alter, konventionelle und hochwirksame und akzeptable Empfängnisverhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung und für sechs Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung anzuwenden
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von sieben Tagen nach der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
13. Angemessene Gerinnung, definiert als aPTT und PT von nicht mehr als 1,5 x ULN, es sei denn, die Laboranomalie wird durch eine gleichzeitige Antikoagulation, ein Lupus-Antikoagulans oder einen Faktormangel erklärt, der nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist, wie vom Prüfarzt festgestellt.

14. Ausreichende Leberfunktion:

    • ALT und AST kleiner oder gleich 3x ULN oder kleiner oder gleich 5x ULN bei dokumentierter Leberbeteiligung
    • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN oder kleiner oder gleich 5 x ULN, wenn Leberbeteiligung und/oder Gilbert-Krankheit dokumentiert sind

15. Ausreichende Nierenfunktion

    - Kreatinin-Clearance größer oder gleich 30 ml/Minute gemäß Cockroft-Gault-Formel

16. Angemessene hämatologische Parameter

    • Hämoglobin größer oder gleich 80 g/l (Transfusionsunterstützung erlaubt)
    • Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1,0x10^9/L (möglicherweise G-CSF-unterstützt)
    • Blutplättchen größer oder gleich 75 x 10^9/L. ODER Thrombozyten größer oder gleich 50 x 10^9/L bei dokumentierter Markbeteiligung oder Splenomegalie (muss 7 Tage vor der ersten Obinutuzumab-Dosis unabhängig von einer Thrombozytentransfusion sein
17. Ausreichend Archivgewebe ist für eine zentrale Überprüfung oder nach Rücksprache mit dem CPI verfügbar

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, die vom Protokoll vorgeschriebenen Krankenhausaufenthalte einzuhalten
2. Für Patienten, die in die Sicherheitskohorte aufgenommen werden, eine Anamnese einer allogenen Transplantation innerhalb von 12 Monaten nach Aufnahme oder laufende chronische GVHD oder immunsuppressive Therapie.
3. Autologe SCT- oder CAR-T-Therapie innerhalb von 6 Wochen nach Einschreibung
4. Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems bei MCL
5. Vorherige Behandlung mit Pirtobrutinib oder nachgewiesene Refraktärität gegenüber einem bispezifischen CD20xCD3-Antikörper.
6. eine bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Pirtobrutinib, Glofitamab, Tocilizumab oder Obinutuzumab haben.
7. Vorgeschichte von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von sechs Monaten nach der Einschreibung.
8. Lebendimpfung innerhalb von 28 Tagen nach Einschreibung.
9. Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung oder die Erwartung einer größeren Operation während der Studienbehandlung (chirurgische Verfahren zur Diagnose eines Lymphoms, wie z.

10. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung definiert als:

    1. Instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom innerhalb von 2 Monaten nach Registrierung
    2. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung
    3. Dokumentierte LVEF durch eine beliebige Methode von = 40 % während des Screenings
    4. Funktionelles NYHA-Klassifikationssystem der Herzinsuffizienz Grad 3 oder höher
    5. Unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien
11. Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTcF) von mehr als 470 ms bei mindestens 2/3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs) und mittleres QTcF von mehr als 470 ms bei allen 3 EKGs während des Screenings. QTcF wird anhand der Fridericia-Formel (QTcF) berechnet: QTcF euqal to QT/(RR0.33) Eine Korrektur einer vermuteten arzneimittelinduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfarztes und nur dann versucht werden, wenn dies klinisch sicher ist, entweder durch Absetzen des betreffenden Arzneimittels oder durch Wechsel zu einem anderen Arzneimittel, von dem nicht bekannt ist, dass es mit einer QTcF-Verlängerung in Zusammenhang steht. Korrektur für zugrunde liegenden Schenkelblock (BBB) ​​erlaubt. Patienten mit Herzschrittmachern kommen in Frage, wenn sie keine Ohnmacht oder klinisch relevante Arrhythmien in der Vorgeschichte hatten
12. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

13. Bekannte aktive HBV- oder HCV-Infektion basierend auf den folgenden Kriterien:

    1. HBV: Patienten mit positivem HbsAg sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper-antiHBc und negativem HbsAg benötigen vor der Aufnahme eine negative Hepatitis-B-PCR und müssen mit einer antiviralen Therapie behandelt werden. Patienten, die Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
    2. HCV: Bei positiven Hepatitis-C-Antikörpern muss der Patient vor der Aufnahme eine negative Hepatitis-C-RNA aufweisen. Patienten, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen.
14. Bekannte aktive CMV-Infektion. Unbekannter oder negativer Status sind zulässig.
15. Schwangerschaft, Stillzeit oder geplantes Stillen während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
16. Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der wahrscheinlich die gastrointestinale (GI) Resorption von Pirtobrutinib beeinflusst.
17. Hinweise auf andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte systemische bakterielle, virale, pilzliche oder parasitäre Infektionen oder andere klinisch signifikante aktive Krankheitsprozesse, die nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors ein Risiko für den Patienten darstellen können Beteiligung.
18. Aktive unkontrollierte Autoimmunzytopenie (z. B. AIHA, ITP), für die eine neue Therapie eingeführt oder die bestehende Therapie innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss eskaliert wurde, um ein angemessenes Blutbild aufrechtzuerhalten, es sei denn, Autoimmunzytopenien sind sekundär zu MCL
19. Aktive Zweitmalignome, außer in Remission und mit einer Lebenserwartung von mehr als 2 Jahren.
20. Aktuelle Behandlung mit starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren und/oder starken P-gp-Inhibitoren.
21. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten benötigen.