Um estudo de fase 2 de GlOfitamab e pIrtobrutinib em pacientes com linfoma de células do manto com exposição prévia ao inibidor de BTK. (GOlDiLOX)

Critério de inclusão:

1. Idade 18 anos ou mais
2. Um diagnóstico confirmado de MCL de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (2016)
3. Pelo menos um local mensurável da doença não previamente irradiado (definido como pelo menos uma lesão nodal bidimensionalmente mensurável maior ou igual a 1,5 cm na dimensão mais longa)
4. Expectativa de vida (na opinião do investigador) maior ou igual a 18 semanas

5. Terapia anterior com um inibidor de BTK sozinho ou em combinação e:

   1. Progressão ou recaída pós-inibidor de BTK ou
   2. Falha em atingir RP após 12 semanas de terapia com inibidores de BTK
6. TRAEs anteriores devem ter recuperado para Grau 1 ou menos, com exceção de alopecia, neuropatia periférica e linfopenia.
7. ECOG 0-2

8. Lavagem adequada de terapias anteriores:

   1. Radiação de campo amplo (maior ou igual a 30% da medula óssea ou radioterapia cerebral total) deve ser concluída 14 dias antes do tratamento do estudo
   2. A radiação paliativa de campo limitado deve ser concluída 7 dias antes do tratamento do estudo.
   3. Agentes direcionados, agentes em investigação, anticorpos monoclonais terapêuticos/conjugados de drogas de anticorpos ou quimioterapia citotóxica devem ser completados 5 meias-vidas ou 2 semanas (o que for menor) antes do tratamento do estudo (exceto para inibidores de BTK, que podem ser continuados até 1 dia antes do planejado primeira terapia com pirtobrutinibe)
   4. Esteróides (prednisolona menor ou igual a 100 mg por dia ou equivalente por até 14 dias são permitidos durante a triagem para controle dos sintomas relacionados ao linfoma
9. Capacidade de tomar medicamentos orais
10. Disposto e capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CIF e no protocolo.
11. Disposição de homens e mulheres com potencial reprodutivo para observar métodos anticoncepcionais convencionais, altamente eficazes e aceitáveis ​​durante o tratamento e por seis meses após a última dose do tratamento do estudo
12. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no prazo de sete dias após a inscrição
13. Coagulação adequada, definida como aPTT e PT não superior a 1,5xULN, a menos que a anormalidade laboratorial seja explicada por medicação anticoagulante concomitante, um anticoagulante lúpico ou uma deficiência de fator não associada a um risco aumentado de sangramento, conforme determinado pelo investigador.

14. Função hepática adequada:

    • ALT e AST menor ou igual a 3X LSN, ou menor ou igual a 5X LSN se envolvimento hepático documentado
    • Bilirrubina total menor ou igual a 1,5X LSN ou menor ou igual a 5X LSN se envolvimento hepático documentado e/ou doença de Gilbert

15. Função renal adequada

    - Depuração de creatinina maior ou igual a 30mls/minuto de acordo com a fórmula Cockroft-Gault

16. Parâmetros hematológicos adequados

    • Hemoglobina maior ou igual a 80g/L (suporte transfusional permitido)
    • Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1,0x10^9/L (pode ser compatível com G-CSF)
    • Plaquetas maiores ou iguais a 75 X 10^9/L. OU plaquetas maiores ou iguais a 50 X 10^9/L se envolvimento medular documentado ou esplenomegalia (deve ser transfusão de plaquetas independente por 7 dias antes da primeira dose de obinutuzumabe
17. Tecido de arquivo suficiente está disponível para revisão central ou após discussão com o CPI

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de cumprir as hospitalizações obrigatórias do protocolo
2. Para pacientes inscritos na coorte de segurança, história de transplante alogênico dentro de 12 meses após a inscrição ou GVHD crônica em andamento ou terapia imunossupressora.
3. Terapia SCT ou CAR-T autóloga dentro de 6 semanas após a inscrição
4. Envolvimento ativo do sistema nervoso central com LCM
5. Tratamento prévio com pirtobrutinibe ou refratariedade demonstrada a um anticorpo biespecífico CD20xCD3.
6. Tem uma hipersensibilidade grave conhecida a qualquer um dos excipientes de pirtobrutinib, glofitamab, tocilizumab ou obinutuzumab.
7. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana no prazo de seis meses após a inscrição.
8. Vacinação viva até 28 dias após a inscrição.
9. Cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias do tratamento do estudo ou a antecipação de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo (procedimentos cirúrgicos para o diagnóstico de linfoma, como ressecção de linfonodo/laparoscopia são permitidos, desde que o paciente seja considerado apto para o tratamento, conforme julgado pelo investigador)

10. Doença cardiovascular significativa definida como:

    1. Angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 2 meses após o registro
    2. Histórico de infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores ao registro
    3. FEVE documentada por qualquer método de = 40% durante a triagem
    4. Sistema de classificação funcional da NYHA de grau 3 ou superior para insuficiência cardíaca
    5. Arritmias não controladas ou sintomáticas
11. Prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) maior que 470 ms em pelo menos 2/3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos e QTcF médio maior que 470 ms em todos os 3 ECGs, durante a triagem. QTcF é calculado usando a Fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF euqal para QT/(RR0.33) A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido por drogas pode ser tentada a critério do investigador e somente se for clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento desencadeante ou a mudança para outro medicamento não associado ao prolongamento do QTcF. Correção para bloqueio de ramo subjacente (BBB) ​​permitida. Pacientes com marca-passo são elegíveis se não tiverem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes
12. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

13. Infecção ativa por HBV ou HCV conhecida com base nos critérios abaixo:

    1. HBV: Pacientes com HbsAg positivo são excluídos. Pacientes com anticorpo anti-core de hepatite B positivo antiHBc e HbsAg negativo requerem PCR de hepatite B negativo antes da inscrição e devem ser tratados com terapia antiviral. Serão excluídos os pacientes positivos para PCR para hepatite B.
    2. HCV: Se o anticorpo para hepatite C for positivo, o paciente precisará ter um RNA de hepatite C negativo antes da inscrição. Os pacientes que são positivos para RNA de hepatite C serão excluídos.
14. Infecção ativa conhecida por CMV. Status desconhecido ou negativo são elegíveis.
15. Gravidez, lactação ou plano de amamentação durante o estudo ou dentro de 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
16. Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (GI) de pirtobrutinibe.
17. Evidência de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, entre outros, infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária sistêmica não controlada, ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do investigador e do monitor médico, pode representar um risco para o paciente participação.
18. Citopenia autoimune ativa não controlada (por exemplo, AIHA, ITP) para a qual uma nova terapia foi introduzida ou a terapia existente foi intensificada nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo para manter contagens sanguíneas adequadas, a menos que as citopenias autoimunes sejam secundárias a LCM
19. Segunda malignidade ativa, a menos que em remissão e com expectativa de vida superior a 2 anos.
20. Tratamento atual com inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/ou inibidores fortes da gp-P.
21. Pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica com varfarina ou outro antagonista da vitamina K.