COrSICA: 疾患の測定

肛門がんはヒトパピローマウイルス（HPV）関連のがんであり、英国では年間約1500人の新規症例が発生しています（2016～2018年）。 まれながんとみなされていますが、発生率は過去 30 年間で 3 倍に増加しました。 最初の治療は化学放射線療法であり、外科的選択肢は初期段階の疾患、化学放射線療法に対する反応が不完全な場合、または疾患の再発の場合に留保されます。 どちらの治療法も、短期および長期の重大な副作用を伴います。 英国における肛門癌症例の 90% 以上は予防可能であり、関連する罹患率や死亡率を回避できると推定されています。

多くの亜集団は肛門がんを発症するリスクが高いため、がん予防および早期発見戦略の潜在的な標的となります。 さらに、肛門上皮内腫瘍 (AIN) として知られる前駆病変が認識されているため、早期発見と予防のさらなる機会が得られます。 AIN は、良性低悪性度 (aLSIL) と潜在的に癌性の高悪性度扁平上皮内病変 (aHSIL) にさらに階層化できます。 AIN は、CIN として知られる子宮頸がんの前駆病変といくつかの類似点があります。 CIN の自然経過は十分に定量化されており、CIN のスクリーニングと治療には子宮頸がんの発生率が減少するという科学的根拠に基づいた管理戦略がありますが、これは今のところ AIN には当てはまりません。

最近発表された「HIV および肛門高悪性度病変患者における肛門がん予防の治療」試験 (ANCHOR) は、肛門 HSIL (aHSIL) 治療と有効治療を比較する大規模な多施設共同第 III 相ランダム化対照試験 (RCT) です。 HIV 感染者 (PLWH) を治療せずにモニタリングしたところ、aHSIL 治療を行った場合、積極的なモニタリングを行った場合よりも肛門扁平上皮癌 (SCCA) のリスクが有意に低いことが示されました。 治療群で観察された利益の大きさにより、（倫理的理由により）治験は早期に終了し、積極的なモニタリング群の患者に治療を提供できるようになりました。 このような重要な発見の結果として考えられるのは、aHSIL のスクリーニングと治療への移行と、最適なアプローチを決定するための AIN 治療試験の時代になるでしょう。

aHSIL には複数の治療法があり、内科療法 (局所イミキモド、5-FU、シドフォビルなどの抗ウイルス薬など) および外科療法 (レーザー、赤外線凝固、電気メス、局所切除など) に大別されます。 ワクチン接種は第 3 の管理戦略として考えられます。 このような治療法を裏付ける証拠の質は低く、最適なアプローチを定義することはできません。

疾患負荷の変化の評価は、治療の臨床評価における重要な機能です。 肛門上皮内病変の場合、臨床評価には、肛門管および肛門周囲（非 HRA）の直接（「肉眼」）視覚検査、または既知の技術を使用した拡大視覚化のいずれかを組み合わせたデジタル肛門直腸検査が含まれます。高解像度肛門鏡検査（HRA）として。 aHSIL の診断は、疑わしい病変の生検後に組織学的に確認されます。

AIN 試験文献の最初のスコーピング演習により、AIN 治療を評価する 5 つの RCT が特定されました。 治療に対する疾患の反応（完全奏効、部分奏効、再発）を評価する結果には、通常、HRA ガイド生検の 1 つまたは組み合わせの治療前後の評価、組織像の評価および/または細胞学的変化の評価が含まれます[5、6]。 病変特異的（指標病変）の変化または疾患全体の変化（指標病変および潜在的な異時性病変）のいずれかに関連する評価。 どの試験でも、疾患負荷の変化に関する他の尺度によって治療反応を評価していませんでした。 研究のうち 2 件では、治療反応を評価する目的ではありませんが、疾患負荷の代替尺度、たとえば、疾患クリアランスと病変サイズの潜在的な予測因子としての指標病変の数と最大直径の合計 (<50% または 50%) を利用しました。層別化の目的で、肛門管または肛門周囲領域の 50% 以上）。 どちらの論文も、これらの測定を行うために使用された技術については報告していません。

組織学的および細胞学的結果に依存するアプローチには、多くの潜在的な問題があります。 組織学的および細胞学的結果は、aHSIL の有無を単純に確認します。すべての aHSIL が回復するか、少なくとも LSIL に格下げされた場合には、治療効果が推測できますが、aHSIL が持続している場合でも治療効果が推測される場合もあります。 病変の大きさが子宮頸部の疾患の重症度と相関することはよく知られています。 同様に、ANCHOR 試験でも、病変サイズが大きいほど、がんへの進行リスクが増加することが示されました。 したがって、持続的な aHSIL が存在する場合でも、病変サイズを縮小することにより、治療は疾患負担の軽減を通じて利益をもたらす可能性があります。 国際臨床試験登録の検索により特定された、現在募集中または開発中の 3 つの第 3 相 RCT のうち 2 件 (NCT02059499 および NCT04055142) で、この問題に対処する試みが行われています。 これらの試験は、疾患によって影響を受ける「四分円の数」と「八分円の数」をそれぞれ結果に組み込むことを目的としています。 ただし、このアプローチは疾患反応を正確に反映していない可能性があります。たとえば、複数の八分円にまたがる複数の病変がある状況では、病変のサイズと病変の数は変化する可能性がありますが、占有される八分円の数という観点から見ると疾患の広がりは変わりません。変更なし;または、複数の病変を含む八分円の一部が aLSIL にダウングレードする状況では、いずれもダウングレードしていない aHSIL 病変を含む八分円と同じスコアが得られます。

さらに問題は、評価をガイドするための HRA への依存です。HRA は専門的な機器を必要とし、熟練した手順を必要とします。 そのような熟練した評価者はほとんどいないため、評価者は微妙な病変の特徴について経験を積んでいる必要があります。 訓練を受けたHRA評価者が不足している結果、治験介入を実施する研究者が疾患の評価を行っている研究者とバイアスが生じる可能性が生じており、関連疾患である外陰上皮内腫瘍に対して高解像度の外陰鏡を利用した試験でも同じ問題が指摘されている。 訓練を受けた HRA 評価者の不足も、将来の大規模試験の制限要因となる可能性があります。 疾患の写真表現を用いて実施でき、HRA 以外の環境での使用に適した疾患評価方法を確立することは、そのような問題に対する潜在的な解決策を提供します。

受け入れ可能で、実行可能で、信頼性があり、再現可能な疾患測定方法があれば、疾患評価に関する結果がさらに細分化されるでしょう。 これは、疾患反応結果の質を向上させるために aHSIL 治療試験で利用でき、また、疾患の程度を伝達したり治療に対する反応を評価したりするためのモダリティとして臨床現場で利用できる可能性があります。

私たちは、組織学的および細胞学的に基づく測定に加えて、疾患反応結果の質をさらに強化するために、治療に対する疾患反応を評価するために使用できるように、疾患負荷を記述することができる疾患測定機器を開発することを目指しています。 診断実践における変動を考慮するため、このアプローチは HRA 設定と非 HRA 設定の両方に適用できます。 私たちは、この臨床分野におけるこれまでの系統的レビューや包括的な方法論的研究を知りません。

AIN の専門家による会議が開催され、疾患負荷を把握できる病変測定項目のロングリストが決定されます。 一連の疾患評価は、aHSIL を有することが知られている参加者を対象に実施され、ロングリストの測定項目を使用して疾患負荷を評価します。 疾患評価は、参加者の「通常の」aHSIL 臨床ケアの一環として実施される参加者の定期的な疾患評価と同時にスケジュールされる予定です。 各参加者の疾患負担は、肛門がん前駆病変の検出に関するコンセンサスに基づく国際ガイダンスによって推奨されている位置および病変の記述子を使用して図式的に把握されます。 各参加者の疾病負担も写真で記録されます。 この詳細は、最初は非 HRA アプローチ (通常のケア) で取得されますが、このアプローチが確立されると HRA が追加されます。 記載された病変は、記載された病変における aHSIL の存在を確認するために、日常的な臨床診療の一環として採取された生検からの組織像と関連付けられます。

2 人の訓練を受けた疾患評価者 (肛門上皮内病変の評価に精通した経験豊富な臨床医) が、参加者ごとの疾患負担を評価します。 病気の負担も写真に記録されます。 我々は、各測定項目の信頼性の推定値に関する許容可能な信頼区間を取得し、aHSIL の疾患パターンの広がりの変動を確実に捕捉するために、20 ～ 30 人の参加者に対して疾患評価を実施します。 臨床医の評価結果と疾患負荷の写真表現のデジタル分析を分析することにより、疾患測定機器に情報を提供するために使用できる最もパフォーマンスの高い測定項目を決定することができます。

疾患測定機器が適切であることを確認するため（たとえば、疾患の写真表現の適切性、使用される測定項目）、aHSIL の評価と管理の専門家で構成される研究諮問グループが組織され、研究を監督します。