COrSIcA: misurazione delle malattie

Il cancro anale è un cancro correlato al virus del papilloma umano (HPV) con circa 1500 nuovi casi nel Regno Unito all'anno (2016-2018). Sebbene sia considerato un tumore raro, i tassi di incidenza sono triplicati negli ultimi 30 anni. Il trattamento iniziale è la chemioradioterapia, con opzioni chirurgiche riservate alla malattia allo stadio iniziale, alla risposta incompleta alla chemioradioterapia o alla recidiva della malattia. Entrambe le modalità di trattamento sono associate a sostanziali effetti collaterali a breve e lungo termine. Si stima che oltre il 90% dei casi di cancro anale nel Regno Unito sia prevenibile, evitando così la morbilità e la mortalità associate.

Un certo numero di sottopopolazioni sono a maggior rischio di sviluppare il cancro anale e quindi rappresentano potenziali bersagli per la prevenzione del cancro e le strategie di diagnosi precoce. Inoltre, una lesione precursore riconosciuta, nota come neoplasia intraepiteliale anale (AIN), presenta ulteriori opportunità per la diagnosi precoce e la prevenzione. L'AIN può essere ulteriormente stratificato in lesione intraepiteliale squamosa benigna di basso grado (aLSIL) e potenzialmente cancerosa di alto grado (aHSIL). AIN ha alcune somiglianze con la lesione precursore del cancro cervicale, nota come CIN. Sebbene la storia naturale della CIN sia ben quantificata e vi sia una strategia di gestione basata sull'evidenza di screening e trattamento della CIN, con riduzione dell'incidenza del cancro cervicale, finora non è così per l'AIN.

Lo studio ANCHOR (Treatment in Preventing Anal Cancer in Patients with HIV and Anal High-Grade Lesions), un ampio studio multicentrico di fase III randomizzato-controllato (RCT) sul trattamento dell'HSIL anale (aHSIL) rispetto al trattamento attivo il monitoraggio senza trattamento nelle persone che vivono con l'HIV (PLWH) ha mostrato un rischio significativamente inferiore di carcinoma a cellule squamose dell'ano (SCCA) con il trattamento con aHSIL rispetto al monitoraggio attivo. L'entità del beneficio osservato nel braccio di trattamento ha portato alla chiusura anticipata dello studio (per motivi etici) e ha consentito di offrire il trattamento a coloro che erano nel braccio di monitoraggio attivo. La probabile conseguenza di tali risultati significativi sarà uno spostamento verso lo screening e il trattamento dell'aHSIL e un'era di studi sul trattamento dell'AIN per determinare l'approccio ottimale.

Esistono molteplici trattamenti per aHSIL ampiamente classificati come terapie mediche (ad esempio, imiquimod topico, 5-FU e agenti antivirali come cidofovir) e chirurgiche (laser, coagulazione a infrarossi, elettrocauterizzazione ed escissione locale). La vaccinazione è una possibile terza strategia di gestione. La base di prove alla base di tali trattamenti è di scarsa qualità e l'approccio ottimale non può essere definito.

La valutazione dei cambiamenti nel carico di malattia è una caratteristica importante nella valutazione clinica di un trattamento. Nel contesto delle lesioni intraepiteliali anali, la valutazione clinica prevede l'esame anorettale digitale combinato con l'ispezione visiva diretta ("a occhio nudo") del canale anale e del periano (non HRA) e/o la visualizzazione sotto ingrandimento utilizzando una tecnica nota come anoscopia ad alta risoluzione (HRA). Una diagnosi di aHSIL è confermata istologicamente dopo la biopsia delle lesioni sospette.

Un primo esercizio di scoping della letteratura sugli studi AIN ha identificato 5 RCT che valutano i trattamenti AIN. Gli esiti che valutano la risposta della malattia al trattamento (risposta completa, risposta parziale, recidiva) in genere comportano la valutazione prima e dopo il trattamento di una o una combinazione di biopsia guidata da HRA e la valutazione dell'istologia e/o la valutazione dei cambiamenti citologici[5, 6]. Valutazioni relative a cambiamenti specifici della lesione (lesione indice) o cambiamenti generali della malattia (lesione indice e potenziali lesioni metacrone). Nessuno degli studi ha valutato la risposta al trattamento con qualsiasi altra misura del cambiamento del carico di malattia. Due degli studi hanno utilizzato misure alternative del carico di malattia sebbene ciò non fosse allo scopo di valutare la risposta al trattamento, ad esempio, il numero di lesioni indice e la somma dei diametri maggiori come potenziali predittori della clearance della malattia e delle dimensioni della lesione (≤50% o ≥50% del canale anale o della regione perianale) ai fini della stratificazione. Nessuno dei due documenti ha riportato la tecnica utilizzata per effettuare queste misurazioni.

Ci sono una serie di potenziali problemi con approcci che si basano su risultati istologici e citologici. I risultati istologici e citologici confermano semplicemente la presenza o l'assenza di aHSIL; o declassamento della malattia ad aLSIL, nei casi in cui tutti gli aHSIL si risolvono o almeno vengono declassati a LSIL si può dedurre il beneficio del trattamento, ci sono tuttavia casi in cui i benefici del trattamento possono essere dedotti nel contesto di aHSIL persistente. È ben noto che la dimensione della lesione è correlata alla gravità della malattia nella cervice. Allo stesso modo nello studio ANCHOR, una dimensione della lesione maggiore era associata a un aumentato rischio di progressione verso il cancro. Pertanto, anche in presenza di aHSIL persistente, riducendo le dimensioni della lesione un trattamento può inferire benefici attraverso un ridotto carico di malattia. Sono stati fatti tentativi per affrontare questo problema in due (NCT02059499 e NCT04055142) dei tre RCT di fase 3 attualmente in fase di reclutamento o in fase di sviluppo identificati a seguito di una ricerca in un registro internazionale di studi clinici. Questi studi intendono incorporare rispettivamente il "numero di quadranti" e il "numero di ottanti" colpiti dalla malattia negli esiti. Questo approccio, tuttavia, potrebbe non riflettere accuratamente la risposta alla malattia, ad esempio, in situazioni in cui sono presenti più lesioni su più ottanti, la dimensione della lesione e il numero di lesioni possono cambiare ma la diffusione della malattia in termini di numero di ottanti occupati rimane immutato; o in situazioni in cui ottanti contenenti lesioni multiple, alcuni dei quali ma non tutti retrocessi ad aLSIL, avranno lo stesso punteggio degli ottanti contenenti lesioni aHSIL, nessuno dei quali è stato declassato.

Un ulteriore problema è la dipendenza da HRA per guidare la valutazione, HRA richiede attrezzature specialistiche ed è una procedura qualificata. I valutatori devono essere esperti nelle caratteristiche sottili della lesione, poiché tali valutatori qualificati sono pochi e rari. Una conseguenza della mancanza di valutatori HRA addestrati apre il potenziale per pregiudizi con i ricercatori che somministrano interventi di prova che sono anche quelli che stanno intraprendendo la valutazione della malattia, lo stesso problema è notato in uno studio che utilizza la vulvoscopia ad alta risoluzione per la condizione correlata, la neoplasia intraepiteliale vulvare. La mancanza di valutatori HRA qualificati potrebbe anche rappresentare un fattore limitante per futuri studi su larga scala. Stabilire un metodo di valutazione della malattia che può essere intrapreso con la rappresentazione fotografica della malattia ed è adatto per l'uso in contesti non HRA offre potenziali soluzioni a tali problemi.

Un metodo di misurazione della malattia accettabile, fattibile, affidabile e riproducibile aggiungerebbe ulteriore granularità ai risultati relativi alla valutazione della malattia. Potrebbe essere utilizzato negli studi sul trattamento aHSIL per migliorare la qualità dei risultati della risposta alla malattia e nella pratica clinica come modalità per comunicare l'estensione della malattia o valutare la risposta al trattamento.

Miriamo a sviluppare uno strumento di misurazione della malattia in grado di descrivere il carico della malattia in modo tale che possa essere utilizzato per valutare la risposta della malattia al trattamento oltre alle misurazioni istologiche e citologiche, rafforzando ulteriormente la qualità dei risultati della risposta della malattia. Per tenere conto delle variazioni nella pratica diagnostica, l'approccio sarà applicabile sia a un ambiente HRA che non HRA. Non siamo a conoscenza di alcuna precedente revisione sistematica o lavoro metodologico completo in quest'area clinica.

Sarà condotto un incontro di esperti AIN per determinare un lungo elenco di elementi di misurazione della lesione in grado di catturare il carico della malattia. Verrà effettuata una serie di valutazioni della malattia nei partecipanti noti per avere un HSIL per valutare il carico di malattia utilizzando gli elementi di misurazione della lista lunga. Le valutazioni della malattia saranno programmate in modo da coincidere con la valutazione di routine della malattia dei partecipanti intrapresa come parte della "solita" cura clinica dei partecipanti per aHSIL. Il carico di malattia per ciascun partecipante verrà catturato schematicamente utilizzando descrittori di posizione e lesione raccomandati dalla guida internazionale basata sul consenso per l'individuazione delle lesioni precursori del cancro anale. Anche il carico di malattia per ciascun partecipante verrà catturato fotograficamente. Questo dettaglio verrà acquisito inizialmente tramite un approccio non HRA (usual care) con l'aggiunta di HRA una volta stabilito questo approccio. Le lesioni descritte saranno correlate con l'istologia delle biopsie prelevate come parte della pratica clinica di routine per confermare la presenza di aHSIL nelle lesioni descritte.

Due valutatori della malattia addestrati (clinici esperti che hanno familiarità con la valutazione delle lesioni intraepiteliali anali) valuteranno il carico di malattia per partecipante. Anche il carico di malattia sarà catturato fotograficamente. Effettueremo valutazioni della malattia su 20-30 partecipanti per ottenere un intervallo di confidenza accettabile attorno alla stima dell'affidabilità per ciascun elemento di misurazione e per garantire che venga catturata la variazione nella diffusione dei modelli di malattia per aHSIL. Analizzando i risultati delle valutazioni cliniche e dell'analisi digitale della rappresentazione fotografica del carico di malattia, saremo in grado di determinare gli elementi di misurazione più performanti che possono essere utilizzati per informare uno strumento di misurazione della malattia.

Per garantire che lo strumento di misurazione della malattia sia pertinente (ad esempio, l'adeguatezza della rappresentazione fotografica della malattia, gli elementi di misurazione utilizzati), verrà riunito un gruppo consultivo di studio composto da esperti nella valutazione e nella gestione di aHSIL per supervisionare lo studio.