KORSIKA: Krankheitsmessung

Analkrebs ist eine Krebserkrankung, die mit dem Humanen Papillomavirus (HPV) in Zusammenhang steht und in Großbritannien pro Jahr (2016–2018) etwa 1.500 neue Fälle verursacht. Obwohl es sich um eine seltene Krebsart handelt, haben sich die Inzidenzraten in den letzten 30 Jahren verdreifacht. Die anfängliche Behandlung ist eine Chemoradiotherapie, wobei chirurgische Optionen für Erkrankungen im Frühstadium, unvollständiges Ansprechen auf die Radiochemotherapie oder ein Wiederauftreten der Krankheit reserviert sind. Beide Behandlungsmodalitäten sind mit erheblichen kurz- und langfristigen Nebenwirkungen verbunden. Es wird geschätzt, dass über 90 Prozent der Fälle von Analkrebs im Vereinigten Königreich vermeidbar sind und somit die damit verbundene Morbidität und Mortalität vermieden werden.

Eine Reihe von Teilpopulationen haben ein erhöhtes Risiko, an Analkrebs zu erkranken, und stellen daher potenzielle Ziele für Krebspräventions- und Früherkennungsstrategien dar. Darüber hinaus bietet eine erkannte Vorläuferläsion, die sogenannte anale intraepitheliale Neoplasie (AIN), weitere Möglichkeiten zur Früherkennung und Prävention. AIN kann weiter in gutartige, niedriggradige (aLSIL) und potenziell krebsartige, hochgradige Plattenepithelläsionen (aHSIL) geschichtet werden. AIN hat einige Ähnlichkeiten mit der Vorläuferläsion von Gebärmutterhalskrebs, bekannt als CIN. Während der natürliche Verlauf von CIN gut quantifiziert ist und es eine evidenzbasierte Managementstrategie für das Screening und die Behandlung von CIN gibt, die zu einer Verringerung der Inzidenz von Gebärmutterhalskrebs führt, ist dies bei AIN bisher nicht der Fall.

Die kürzlich veröffentlichte Studie „Treatment in Preventing Anal Cancer in Patients with HIV and Anal High-Grade Lesions“ (ANCHOR), eine große, multizentrische, randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie (RCT) zur analen HSIL (aHSIL)-Behandlung im Vergleich zu aktiver Die Überwachung ohne Behandlung bei Menschen mit HIV (PLWH) zeigte ein signifikant geringeres Risiko für Plattenepithelkarzinome des Anus (SCCA) bei aHSIL-Behandlung als bei aktiver Überwachung. Das Ausmaß des im Behandlungsarm beobachteten Nutzens führte zu einem vorzeitigen Abschluss der Studie (aus ethischen Gründen) und ermöglichte es, denjenigen im aktiven Überwachungsarm eine Behandlung anzubieten. Die wahrscheinliche Konsequenz solch bedeutender Ergebnisse wird eine Verlagerung hin zu Screening und Behandlung von aHSIL und eine Ära von AIN-Behandlungsstudien zur Bestimmung des optimalen Ansatzes sein.

Es gibt mehrere Behandlungen für aHSIL, die grob in medizinische (zum Beispiel topisches Imiquimod, 5-FU und antivirale Mittel wie Cidofovir) und chirurgische (Laser, Infrarotkoagulation, Elektrokauterisation und lokale Exzision) Therapien eingeteilt werden. Die Impfung ist eine mögliche dritte Managementstrategie. Die Evidenzbasis, die solchen Behandlungen zugrunde liegt, ist von schlechter Qualität und der optimale Ansatz kann nicht definiert werden.

Die Beurteilung von Veränderungen der Krankheitslast ist ein wichtiges Merkmal bei der klinischen Bewertung einer Behandlung. Im Zusammenhang mit analen intraepithelialen Läsionen umfasst die klinische Beurteilung eine digitale anorektale Untersuchung in Kombination mit einer direkten visuellen Inspektion („mit bloßem Auge“) des Analkanals und des Perianus (nicht HRA) und/oder einer Visualisierung unter Vergrößerung unter Verwendung einer bekannten Technik als hochauflösende Anoskopie (HRA). Die Diagnose aHSIL wird histologisch nach der Biopsie verdächtiger Läsionen bestätigt.

Eine erste Scoping-Untersuchung der Literatur zu AIN-Studien identifizierte fünf RCTs, die AIN-Behandlungen bewerten. Ergebnisse zur Beurteilung des Ansprechens der Krankheit auf die Behandlung (vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen, Wiederauftreten) umfassen typischerweise die Bewertung einer HRA-gesteuerten Biopsie oder einer Kombination davon vor und nach der Behandlung und die Beurteilung der Histologie und/oder die Beurteilung zytologischer Veränderungen[5, 6]. Die Bewertungen bezogen sich entweder auf läsionsspezifische (Indexläsion) Veränderungen oder auf allgemeine Krankheitsveränderungen (Indexläsion und potenzielle metachrone Läsionen). In keiner der Studien wurde das Ansprechen auf die Behandlung anhand einer anderen Messung der Veränderung der Krankheitslast beurteilt. In zwei der Studien wurden alternative Messgrößen für die Krankheitslast verwendet, die jedoch nicht dazu dienten, das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen, z. B. die Anzahl der Indexläsionen und die Summe der größten Durchmesser als potenzielle Prädiktoren für die Krankheitsbeseitigung und die Läsionsgröße (≤ 50 % bzw ≥50 % des Analkanals oder der Perianalregion) zu Stratifizierungszwecken. Keines der Papiere berichtete über die Technik, mit der diese Messungen durchgeführt wurden.

Bei Ansätzen, die auf histologischen und zytologischen Ergebnissen basieren, gibt es eine Reihe potenzieller Probleme. Histologische und zytologische Ergebnisse bestätigen lediglich das Vorhandensein oder Fehlen von aHSIL; oder Herabstufung der Krankheit auf aLSIL: In Fällen, in denen alle aHSIL verschwinden oder zumindest auf LSIL herabgestuft werden, kann auf einen Behandlungsvorteil geschlossen werden. Es gibt jedoch Fälle, in denen bei anhaltendem aHSIL auf Behandlungsvorteile geschlossen werden kann. Es ist bekannt, dass die Läsionsgröße mit der Schwere der Erkrankung im Gebärmutterhals korreliert. In ähnlicher Weise war in der ANCHOR-Studie eine größere Läsionsgröße mit einem erhöhten Risiko für das Fortschreiten einer Krebserkrankung verbunden. Daher kann eine Behandlung durch die Reduzierung der Läsionsgröße auch bei persistierendem aHSIL einen Nutzen durch eine geringere Krankheitslast bringen. Es wurden Versuche unternommen, dieses Problem in zwei (NCT02059499 und NCT04055142) von drei Phase-3-RCTs zu beheben, die derzeit rekrutieren oder sich in der Entwicklung befinden und nach einer Suche in einem internationalen Register für klinische Studien identifiziert wurden. Ziel dieser Studien ist es, die „Anzahl der Quadranten“ und die „Anzahl der Oktanten“, die von der Krankheit betroffen sind, in die Ergebnisse einzubeziehen. Dieser Ansatz ist jedoch möglicherweise kein genaues Abbild der Krankheitsreaktion. Beispielsweise können sich in Situationen, in denen mehrere Läsionen über mehrere Oktanten verteilt sind, die Größe der Läsion und die Anzahl der Läsionen ändern, die Ausbreitung der Krankheit in Bezug auf die Anzahl der besetzten Oktanten bleibt jedoch bestehen unverändert; oder in Situationen, in denen Oktanten, die mehrere Läsionen enthalten, von denen einige, aber nicht alle, auf aLSIL herabgestuft wurden, die gleiche Punktzahl erhalten wie Oktanten, die aHSIL-Läsionen enthalten, von denen keine herabgestuft wurde.

Ein weiteres Problem ist die Abhängigkeit von HRA als Leitfaden für die Beurteilung. HRA erfordert spezielle Ausrüstung und ist ein fachmännisches Verfahren. Die Gutachter müssen Erfahrung mit subtilen Läsionsmerkmalen haben, da es nur wenige solcher qualifizierten Gutachter gibt. Aufgrund des Mangels an geschulten HRA-Gutachtern besteht die Möglichkeit einer Voreingenommenheit, da die Prüfer, die Studieninterventionen durchführen, gleichzeitig auch die Krankheitsbewertung durchführen. Das gleiche Problem wurde in einer Studie festgestellt, bei der hochauflösende Vulvoskopie für die verwandte Erkrankung, die intraepitheliale Neoplasie der Vulva, eingesetzt wurde. Auch der Mangel an ausgebildeten HRA-Gutachtern könnte ein limitierender Faktor für künftige groß angelegte Studien sein. Die Etablierung einer Methode zur Krankheitsbeurteilung, die mit fotografischer Darstellung der Krankheit durchgeführt werden kann und für den Einsatz in Nicht-HRA-Umgebungen geeignet ist, bietet potenzielle Lösungen für solche Probleme.

Eine akzeptable, praktikable, zuverlässige und reproduzierbare Methode zur Krankheitsmessung würde die Ergebnisse im Zusammenhang mit der Krankheitsbeurteilung detaillierter gestalten. Es könnte in aHSIL-Behandlungsstudien eingesetzt werden, um die Qualität der Krankheitsreaktionsergebnisse zu verbessern, und in der klinischen Praxis als Modalität zur Kommunikation des Krankheitsausmaßes oder zur Bewertung der Reaktion auf die Behandlung.

Unser Ziel ist es, ein Krankheitsmessinstrument zu entwickeln, das die Krankheitslast beschreiben kann, sodass es zusätzlich zu histologischen und zytologischen Messungen zur Bewertung des Ansprechens von Krankheiten auf die Behandlung verwendet werden kann, um die Qualität der Ergebnisse des Ansprechens auf Krankheiten weiter zu verbessern. Um Variationen in der Diagnosepraxis zu berücksichtigen, wird der Ansatz sowohl auf eine HRA- als auch auf eine Nicht-HRA-Einstellung anwendbar sein. Uns ist keine bisherige systematische Übersichtsarbeit oder umfassende methodische Arbeit in diesem klinischen Bereich bekannt.

Es wird ein Treffen von AIN-Experten abgehalten, um eine lange Liste von Läsionsmessungselementen festzulegen, mit denen die Krankheitslast erfasst werden kann. Bei Teilnehmern, von denen bekannt ist, dass sie aHSIL haben, wird eine Reihe von Krankheitsbeurteilungen durchgeführt, um die Krankheitslast anhand der Longlist-Messpunkte zu beurteilen. Die Krankheitsbeurteilungen werden so geplant, dass sie mit den routinemäßigen Krankheitsbeurteilungen der Teilnehmer zusammenfallen, die im Rahmen der „üblichen“ klinischen Versorgung der Teilnehmer für aHSIL durchgeführt werden. Die Krankheitslast für jeden Teilnehmer wird anhand von Standort- und Läsionsdeskriptoren, die in konsensbasierten internationalen Leitlinien zur Erkennung von Analkrebs-Vorläuferläsionen empfohlen werden, schematisch erfasst. Die Krankheitslast jedes Teilnehmers wird ebenfalls fotografisch erfasst. Dieses Detail wird zunächst über einen Nicht-HRA-Ansatz (übliche Pflege) erfasst, mit dem Zusatz von HRA, sobald dieser Ansatz etabliert ist. Die beschriebenen Läsionen werden mit der Histologie von Biopsien korreliert, die im Rahmen der klinischen Routinepraxis entnommen werden, um das Vorhandensein von aHSIL in den beschriebenen Läsionen zu bestätigen.

Zwei ausgebildete Krankheitsbeurteiler (erfahrene Kliniker, die mit der Beurteilung analer intraepithelialer Läsionen vertraut sind) beurteilen die Krankheitslast pro Teilnehmer. Auch die Krankheitslast wird fotografisch erfasst. Wir werden Krankheitsbewertungen bei 20–30 Teilnehmern durchführen, um ein akzeptables Konfidenzintervall für die Schätzung der Zuverlässigkeit für jedes Messelement zu erhalten und sicherzustellen, dass Variationen in der Ausbreitung von Krankheitsmustern für aHSIL erfasst werden. Durch die Analyse der Ergebnisse der klinischen Beurteilungen und der digitalen Analyse der fotografischen Darstellung der Krankheitslast werden wir in der Lage sein, die leistungsstärksten Messelemente zu ermitteln, die zur Information eines Krankheitsmessinstruments verwendet werden können.

Um sicherzustellen, dass das Krankheitsmessinstrument relevant ist (z. B. Angemessenheit der fotografischen Darstellung der Krankheit, verwendete Messelemente), wird eine Studienberatungsgruppe aus Experten für aHSIL-Bewertung und -Management zusammengestellt, um die Studie zu überwachen.