КОРСИКА: Измерение болезней

Рак анального канала — это рак, связанный с вирусом папилломы человека (ВПЧ), с примерно 1500 новыми случаями в Великобритании в год (2016-2018). Несмотря на то, что он считается необычным видом рака, за последние 30 лет уровень заболеваемости увеличился в три раза. Начальным лечением является химиолучевая терапия с хирургическими вариантами, предназначенными для ранней стадии заболевания, неполного ответа на химиолучевую терапию или рецидива заболевания. Оба метода лечения связаны со значительными краткосрочными и долгосрочными побочными эффектами. Подсчитано, что более 90 процентов случаев анального рака в Великобритании можно предотвратить, что позволяет избежать связанных с ним заболеваемости и смертности.

Ряд подгрупп подвержены повышенному риску развития анального рака и, следовательно, представляют собой потенциальные цели для профилактики рака и стратегий раннего выявления. Кроме того, известное предраковое поражение, известное как анальная интраэпителиальная неоплазия (AIN), предоставляет дополнительные возможности для раннего выявления и профилактики. AIN можно дополнительно разделить на доброкачественные низкодифференцированные (aLSIL) и потенциально злокачественные плоскоклеточные внутриэпителиальные поражения высокой степени злокачественности (aHSIL). AIN имеет некоторое сходство с предвестником рака шейки матки, известным как CIN. В то время как естественное течение CIN хорошо определено количественно, и существует основанная на фактических данных стратегия ведения скрининга и лечения CIN со снижением заболеваемости раком шейки матки, это пока не так в случае AIN.

Недавно опубликованное исследование «Лечение для предотвращения анального рака у пациентов с ВИЧ и анальными поражениями высокой степени тяжести» (ANCHOR), крупное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование III фазы (РКИ) лечения анального HSIL (aHSIL) по сравнению с активным Мониторинг без лечения у людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), показал значительно более низкий риск развития плоскоклеточного рака заднего прохода (SCCA) при лечении aHSIL, чем при активном мониторинге. Величина пользы, наблюдаемая в группе лечения, привела к досрочному закрытию исследования (по этическим соображениям) и позволила предложить лечение тем, кто находился в группе активного наблюдения. Вероятным последствием таких важных результатов будет сдвиг в сторону скрининга и лечения aHSIL и эра испытаний лечения AIN для определения оптимального подхода.

Существует множество методов лечения аГИЛ, широко классифицируемых как медикаментозное (например, местное имихимод, 5-ФУ и противовирусные средства, такие как цидофовир) и хирургическое (лазер, инфракрасная коагуляция, электрокоагуляция и местное иссечение) терапия. Вакцинация является возможной третьей стратегией управления. Доказательная база, лежащая в основе такого лечения, имеет низкое качество, и оптимальный подход не может быть определен.

Оценка изменений в бремени болезни является важной характеристикой клинической оценки лечения. В контексте анальных интраэпителиальных поражений клиническая оценка включает пальцевое аноректальное исследование в сочетании либо с прямым («невооруженным глазом») визуальным осмотром анального канала и периануса (без HRA), либо с визуализацией под увеличением с использованием известного метода. как аноскопия высокого разрешения (HRA). Диагноз aHSIL подтверждается гистологически после биопсии подозрительных поражений.

Первоначальный обзор литературы по испытаниям AIN выявил 5 РКИ, оценивающих лечение AIN. Исходы, оценивающие реакцию заболевания на лечение (полный ответ, частичный ответ, рецидив), обычно включают оценку до и после лечения одной или комбинации биопсии под контролем HRA и оценку гистологии и/или оценку цитологических изменений [5, 6]. Оценки, связанные либо со специфическими изменениями поражения (индекс поражения), либо с общими изменениями заболевания (индекс поражения и потенциальные метахронные поражения). Ни в одном из испытаний ответ на лечение не оценивался по какому-либо другому показателю изменения бремени болезни. В двух исследованиях использовались альтернативные показатели бремени болезни, хотя это не предназначалось для оценки ответа на лечение, например, количество индексных поражений и сумма наибольших диаметров в качестве потенциальных предикторов излечения от болезни и размера поражений (≤50% или ≥50% анального канала или перианальной области) для целей стратификации. Ни в одной из статей не сообщалось о методе, использованном для проведения этих измерений.

Существует ряд потенциальных проблем с подходами, основанными на гистологических и цитологических результатах. Гистологические и цитологические результаты просто подтверждают наличие или отсутствие aHSIL; или понижение стадии заболевания до LSIL, в случаях, когда все aHSIL разрешаются или, по крайней мере, понижаются до LSIL, можно сделать вывод о пользе лечения, однако есть случаи, когда польза от лечения может быть сделана в условиях сохраняющегося aHSIL. Хорошо известно, что размер поражения коррелирует с тяжестью заболевания шейки матки. Точно так же в исследовании ANCHOR больший размер поражения был связан с повышенным риском прогрессирования рака. Таким образом, даже при наличии персистирующего аГИЛ за счет уменьшения размера поражения лечение может принести пользу за счет снижения бремени болезни. Попытки решить эту проблему были предприняты в двух (NCT02059499 и NCT04055142) из ​​трех РКИ фазы 3, которые в настоящее время набираются или разрабатываются, выявленных после поиска в международном реестре клинических испытаний. Эти испытания намерены включить в исходы «количество квадрантов» и «количество октантов», пораженных болезнью. Этот подход, однако, может не быть точным отражением реакции на заболевание, например, в ситуациях, когда есть множественные поражения в нескольких октантах, размер поражения и количество поражений могут измениться, но распространение болезни с точки зрения количества занятых октантов останется. без изменений; или в ситуациях, когда октанты, содержащие множественные поражения, некоторые из которых, но не все, имеют пониженный уровень до aLSIL, будут иметь те же баллы, что и октанты, содержащие поражения aHSIL, ни одно из которых не было понижено.

Еще одна проблема заключается в использовании HRA для руководства оценкой, HRA требует специального оборудования и является квалифицированной процедурой. Оценщики должны иметь опыт работы с едва уловимыми характеристиками поражений, поскольку таких квалифицированных оценщиков очень мало. Последствие отсутствия обученных экспертов по оценке HRA открывает потенциал для предвзятости со стороны исследователей, проводящих экспериментальные вмешательства, которые также проводят оценку заболевания. Та же проблема отмечена в исследовании с использованием вульвоскопии высокого разрешения для родственного состояния, интраэпителиальной неоплазии вульвы. Недостаток обученных специалистов по оценке HRA также может представлять собой ограничивающий фактор для будущих крупномасштабных испытаний. Создание метода оценки заболевания, который можно проводить с фотографическим изображением заболевания и который подходит для использования в условиях, не связанных с HRA, предлагает потенциальные решения таких проблем.

Приемлемый, выполнимый, надежный и воспроизводимый метод измерения заболевания добавит дополнительную детализацию к исходам, связанным с оценкой заболевания. Его можно использовать в испытаниях лечения HSIL для улучшения качества исходов ответа на заболевание и в клинической практике в качестве способа сообщения о степени заболевания или оценки ответа на лечение.

Мы стремимся разработать инструмент измерения заболевания, способный описывать бремя болезни, чтобы его можно было использовать для оценки реакции заболевания на лечение в дополнение к гистологическим и цитологическим измерениям, что еще больше улучшит качество результатов ответа на заболевание. Чтобы учесть различия в диагностической практике, подход будет применим как к HRA, так и к другим учреждениям HRA. Нам неизвестно о каком-либо предыдущем систематическом обзоре или комплексной методологической работе в этой клинической области.

Совещание экспертов AIN будет проведено для определения длинного списка элементов измерения поражений, способных отразить бремя болезни. Будет проведена серия оценок заболеваний у участников, о которых известно, что у них есть aHSIL, для оценки бремени болезни с использованием элементов измерения из длинного списка. Планируется, что оценки заболеваний будут совпадать с рутинной оценкой заболеваний участников, проводимой в рамках «обычного» клинического ухода участников за aHSIL. Бремя болезни для каждого участника будет отображено в виде диаграммы с использованием дескрипторов локализации и поражений, рекомендованных основанным на консенсусе международным руководством по выявлению предраковых поражений анального канала. Бремя болезни для каждого участника также будет зафиксировано на фотографиях. Эта деталь будет первоначально зафиксирована с помощью подхода без HRA (обычный уход) с добавлением HRA после того, как этот подход будет установлен. Описанные поражения будут коррелированы с гистологией биопсии, взятой в рамках обычной клинической практики, чтобы подтвердить наличие аГСИЛ в описанных поражениях.

Два обученных эксперта по оценке заболеваний (опытные клиницисты, знакомые с оценкой анальных интраэпителиальных поражений) будут оценивать бремя болезни на участника. Бремя болезни также будет зафиксировано на фотографиях. Мы проведем оценку заболеваний у 20-30 участников, чтобы получить приемлемый доверительный интервал вокруг оценки надежности для каждого элемента измерения и обеспечить учет вариаций в распространении моделей заболевания для аHSIL. Анализируя результаты клинических оценок и цифровой анализ фотографического представления бремени болезни, мы сможем определить наиболее эффективные элементы измерения, которые можно использовать для информирования инструмента измерения болезни.

Чтобы убедиться, что инструмент измерения заболевания является актуальным (например, адекватность фотографического изображения заболевания, используемые элементы измерения), для наблюдения за исследованием будет собрана исследовательская консультативная группа, состоящая из экспертов по оценке и управлению HSIL.