KORSIKA: Taudin mittaus

Peräaukon syöpä on ihmisen papilloomavirukseen (HPV) liittyvä syöpä, ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa todetaan vuosittain noin 1500 uutta tapausta (2016-2018). Vaikka sitä pidetään harvinaisena syöpäänä, ilmaantuvuus on kolminkertaistunut viimeisen 30 vuoden aikana. Alkuhoito on kemosädeterapia, ja kirurgiset vaihtoehdot on varattu varhaisen vaiheen taudin, epätäydellisen vasteen kemosädehoitoon tai taudin uusiutumiseen. Molemmat hoitomuodot liittyvät merkittäviin lyhyt- ja pitkäaikaisiin sivuvaikutuksiin. On arvioitu, että yli 90 prosenttia peräaukon syöpätapauksista Yhdistyneessä kuningaskunnassa on ehkäistävissä, mikä välttää siihen liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden.

Useilla alapopulaatioilla on lisääntynyt riski sairastua peräaukon syöpään, ja siksi ne ovat mahdollisia kohteita syövän ehkäisyssä ja varhaisen havaitsemisen strategioissa. Lisäksi tunnistettu esiasteleesio, joka tunnetaan nimellä peräaukon intra-epiteliaalinen neoplasia (AIN), tarjoaa lisämahdollisuuden varhaiseen havaitsemiseen ja ehkäisyyn. AIN voidaan edelleen jakaa hyvänlaatuiseksi matala-asteiseksi (aLSIL) ja potentiaalisesti syöpää aiheuttavaksi korkea-asteiseksi levyepiteelin sisäiseksi vaurioksi (aHSIL). AIN:llä on joitain yhtäläisyyksiä kohdunkaulan syövän esiasteleesion kanssa, joka tunnetaan nimellä CIN. Vaikka CIN:n luonnollinen historia on hyvin kvantifioitu ja CIN:n seulomiseen ja hoitoon on olemassa näyttöön perustuva hallintastrategia, jossa kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus vähenee, tämä ei toistaiseksi ole AIN:n tilanne.

Äskettäin julkaistu "Hoito peräaukon syövän ehkäisyssä potilailla, joilla on HIV ja peräaukon korkea-asteiset leesiot" -tutkimus (ANCHOR), suuri, monikeskus, vaiheen III satunnaistettu-kontrolloitu tutkimus (RCT) peräaukon HSIL-hoidosta (aHSIL) hoidosta verrattuna aktiiviseen hoitoon. seuranta ilman hoitoa HIV-potilailla (PLWH) osoitti merkittävästi pienempää riskiä peräaukon levyepiteelisyöpään (SCCA) aHSIL-hoidolla kuin aktiivisella seurannalla. Hoitoryhmässä havaitun hyödyn suuruus johti tutkimuksen varhaiseen lopettamiseen (eettisistä syistä) ja mahdollisti hoidon tarjoamisen aktiivisessa seurantaryhmässä. Tällaisten merkittävien löydösten todennäköinen seuraus on siirtyminen kohti aHSIL-seulontaa ja -hoitoa sekä AIN-hoitokokeiden aikakausi optimaalisen lähestymistavan määrittämiseksi.

AHSIL:lle on olemassa useita hoitomuotoja, jotka luokitellaan laajasti lääketieteellisiksi (esimerkiksi paikallisesti käytettävä imikimodi, 5-FU ja antiviraaliset aineet, kuten cidofoviiri) ja kirurgisiksi (laser, infrapunakoagulaatio, sähkökauterointi ja paikallinen leikkaus). Rokotus on mahdollinen kolmas hoitostrategia. Tällaisten hoitojen taustalla oleva näyttö on heikkolaatuista, eikä optimaalista lähestymistapaa voida määritellä.

Sairaustaakan muutosten arviointi on tärkeä piirre hoidon kliinisessä arvioinnissa. Peräaukon sisäisten epiteelin vaurioiden yhteydessä kliiniseen arviointiin kuuluu digitaalinen anorektaalinen tutkimus yhdistettynä joko suoraan ("paljaalla silmällä") peräaukon ja peräaukon (ei HRA) visuaaliseen tarkastukseen ja/tai visualisointiin suurennuksessa tunnetulla tekniikalla. kuten korkearesoluutioinen anoskopia (HRA). AHSIL-diagnoosi vahvistetaan histologisesti epäilyttävien leesioiden biopsian jälkeen.

Alkuperäisessä AIN-kokeilukirjallisuuden laajuudessa tunnistettiin 5 RCT:tä, jotka arvioivat AIN-hoitoja. Tulokset, joissa arvioidaan sairauden vastetta hoitoon (täydellinen vaste, osittainen vaste, uusiutuminen), sisältävät tyypillisesti ennen hoitoa ja sen jälkeen yhden HRA-ohjatun biopsian tai yhdistelmän arvioinnin sekä histologian ja/tai sytologisten muutosten arvioinnin[5, 6]. Arvioinnit, jotka liittyvät joko leesiokohtaisiin (indeksivaurio) tai yleisiin sairauden muutoksiin (indeksivaurio ja mahdolliset metakrooniset leesiot). Yhdessäkään tutkimuksessa ei arvioitu hoitovastetta millään muulla sairaustaakan muutoksen mittarilla. Kahdessa tutkimuksessa käytettiin vaihtoehtoisia sairaustaakan mittareita, vaikka tämä ei ollut tarkoitettu hoitovasteen arvioimiseen, esimerkiksi indeksivaurioiden lukumäärä ja suurimpien halkaisijoiden summa mahdollisina taudin puhdistuman ja leesion koon ennustajana (≤50 % tai ≥ 50 % peräaukon kanavasta tai perianaalialueesta) kerrostumista varten. Kumpikaan paperi ei raportoinut näiden mittausten suorittamiseen käytettyä tekniikkaa.

Histologisiin ja sytologisiin tuloksiin perustuvissa lähestymistavoissa on useita mahdollisia ongelmia. Histologiset ja sytologiset tulokset yksinkertaisesti vahvistavat aHSIL:n läsnäolon tai puuttumisen; tai taudin alentaminen aLSIL:ksi, tapauksissa, joissa kaikki aHSIL häviää tai ainakin alennetaan LSIL-hoidon hyödyksi, on kuitenkin tapauksia, joissa hoidon hyödyt voidaan päätellä jatkuvan aHSIL:n taustalla. Leesion koon tiedetään hyvin korreloivan kohdunkaulan sairauden vaikeusasteen kanssa. Samoin ANCHOR-tutkimuksessa suurempi leesion koko liittyi lisääntyneeseen syöpäriskiin. Siksi jopa jatkuvan aHSIL:n läsnä ollessa, leesion kokoa pienentämällä hoito voi päätellä hyötyä sairauden vähenemisen kautta. Tätä ongelmaa on yritetty käsitellä kahdessa (NCT02059499 ja NCT04055142) kolmesta kolmannen vaiheen RCT:stä, joka on tällä hetkellä rekrytoinnissa tai kehitteillä, jotka tunnistettiin kansainvälisestä kliinisten tutkimusten rekisteristä tehdyn haun jälkeen. Näissä kokeissa on tarkoitus sisällyttää tuloksiin "kvadranttien lukumäärä" ja "oktanttien lukumäärä", joihin sairaus vaikuttaa. Tämä lähestymistapa ei kuitenkaan välttämättä heijasta tarkasti taudin vastetta, esimerkiksi tilanteissa, joissa useissa oktanteissa on useita leesioita, leesion koko ja leesioiden määrä voivat muuttua, mutta taudin leviäminen oktanttien lukumääränä säilyy. muuttumaton; tai tilanteissa, joissa oktantit, jotka sisältävät useita vaurioita, joista jotkin, mutta eivät kaikki, laskevat aLSIL-luokitukseen, saavat saman arvosanan kuin oktantit, jotka sisältävät aHSIL-leesioita, joista yksikään ei ole alentunut.

Toinen ongelma on riippuvuus HRA:sta arvioinnin ohjauksessa, HRA vaatii erikoislaitteita ja on ammattitaitoinen menettely. Arvioijilla on oltava kokemusta hienovaraisista leesion ominaisuuksista, koska tällaisia ​​taitavia arvioijia on vain vähän. Seuraus koulutettujen HRA-arvioijien puutteesta mahdollistaa puolueellisuuden, kun tutkijat suorittavat myös koeinterventioita, koska myös sairauden arviointia suorittavat tutkijat. Sama ongelma havaitaan tutkimuksessa, jossa käytetään korkean resoluution vulvoskopiaa asiaan liittyvään sairauteen, vulvaan intraepiteliaaliseen neoplasiaan. Koulutettujen HRA-arvioijien puute voi myös olla rajoittava tekijä tulevia laajamittaisia ​​tutkimuksia varten. Sellaisen sairauden arviointimenetelmän luominen, joka voidaan suorittaa sairauden valokuvalla ja joka soveltuu käytettäväksi muissa kuin HRA-ympäristöissä, tarjoaa mahdollisia ratkaisuja tällaisiin ongelmiin.

Hyväksyttävä, toteutettavissa oleva, luotettava ja toistettava sairauden mittausmenetelmä lisäisi taudin arviointiin liittyvien tulosten tarkkuutta. Sitä voitaisiin käyttää aHSIL-hoitokokeissa parantamaan sairauden vasteen tulosten laatua ja kliinisessä käytännössä tapana ilmoittaa taudin laajuudesta tai arvioida hoitovastetta.

Pyrimme kehittämään sairauden mittauslaitteen, joka pystyy kuvaamaan sairauden taakkaa siten, että sillä voidaan arvioida sairauden hoitovastetta histologisten ja sytologisten mittausten lisäksi, jotka vahvistavat entisestään sairausvasteen tulosten laatua. Diagnostisten käytäntöjen vaihteluiden huomioon ottamiseksi lähestymistapaa voidaan soveltaa sekä HRA- että ei-HRA-asetuksiin. Emme ole tietoisia aiemmasta järjestelmällisestä katsauksesta tai kattavasta metodologisesta työstä tällä kliinisellä alueella.

AIN-asiantuntijoiden kokous järjestetään, jossa määritellään pitkä luettelo leesiomittauskohteista, jotka pystyvät sieppaamaan sairauden aiheuttamaa taakkaa. Sarja sairausarviointeja suoritetaan osallistujille, joilla tiedetään olevan aHSIL, jotta voidaan arvioida sairaustaakkaa käyttämällä pitkän listan mittauskohteita. Sairausarvioinnit ajoitetaan osallistujien rutiininomaiseen sairausarviointiin, joka suoritetaan osana osallistujien "tavallista" kliinistä hoitoa aHSIL:lle. Kunkin osallistujan sairausraja kuvataan kaaviomaisesti käyttämällä peräaukon syövän esiasteleesioiden havaitsemiseen tarkoitettujen konsensuspohjaisten kansainvälisten ohjeiden suosittelemia sijainti- ja vauriokuvauksia. Jokaisen osallistujan sairauden taakka tallennetaan myös valokuvaan. Tämä yksityiskohta kaapataan aluksi muulla kuin HRA-menetelmällä (tavallinen hoito), johon lisätään HRA, kun tämä lähestymistapa on vahvistettu. Kuvatut leesiot korreloidaan biopsioiden histologian kanssa, jotka on otettu osana rutiininomaista kliinistä käytäntöä aHSIL:n läsnäolon vahvistamiseksi kuvatuissa leesioissa.

Kaksi koulutettua sairauden arvioijaa (kokenut kliinikko, joka tuntee peräaukon intraepiteliaalisten leesioiden arvioinnin) arvioi sairaustaakan osallistujaa kohti. Sairaudet tallennetaan myös valokuvaan. Suoritamme sairausarvioinnit 20–30 osallistujalle saadaksemme hyväksyttävän luottamusvälin kunkin mittauskohteen luotettavuusarvion ympäriltä ja varmistaaksemme, että aHSIL:n taudin leviämismallit havaitaan. Analysoimalla kliinikon arvioiden tuloksia ja digitaalista analyysiä sairauden taakan valokuvausesittelystä voimme määrittää parhaiten suoriutuvat mittauskohteet, joita voidaan käyttää sairauden mittauslaitteen tiedottamiseen.

Sen varmistamiseksi, että sairauden mittauslaite on asianmukainen (esimerkiksi sairauden valokuvausesityksen riittävyys, käytetyt mittauskohteet), kootaan aHSIL-arvioinnin ja -hallinnan asiantuntijoista koostuva tutkimuksen neuvoa-antava ryhmä valvomaan tutkimusta.