CORSICA: Pomiar choroby

Rak odbytu jest rakiem związanym z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), z około 1500 nowymi przypadkami w Wielkiej Brytanii rocznie (2016-2018). Chociaż jest uważany za rzadki nowotwór, wskaźniki zachorowalności wzrosły trzykrotnie w ciągu ostatnich 30 lat. Początkowym leczeniem jest chemioradioterapia, z opcjami chirurgicznymi zarezerwowanymi dla choroby we wczesnym stadium, niepełnej odpowiedzi na chemioradioterapię lub nawrotu choroby. Oba sposoby leczenia wiążą się z istotnymi krótko- i długoterminowymi skutkami ubocznymi. Szacuje się, że ponad 90 procentom przypadków raka odbytu w Wielkiej Brytanii można zapobiec, unikając w ten sposób związanej z tym zachorowalności i śmiertelności.

Szereg subpopulacji jest narażonych na zwiększone ryzyko zachorowania na raka odbytu i dlatego stanowią one potencjalne cele profilaktyki raka i strategii wczesnego wykrywania. Ponadto rozpoznana zmiana prekursorowa, znana jako śródnabłonkowa neoplazja odbytu (AIN), stwarza dalsze możliwości wczesnego wykrywania i zapobiegania. AIN można dalej podzielić na łagodne zmiany śródnabłonkowe o niskim stopniu złośliwości (aLSIL) i potencjalnie rakowe zmiany śródnabłonkowe o wysokim stopniu złośliwości (aHSIL). AIN ma pewne podobieństwa do zmiany prekursorowej raka szyjki macicy, znanej jako CIN. Chociaż naturalny przebieg CIN jest dobrze określony ilościowo i istnieje oparta na dowodach strategia postępowania w zakresie badań przesiewowych i leczenia CIN, prowadząca do zmniejszenia częstości występowania raka szyjki macicy, jak dotąd nie dotyczy to AIN.

Niedawno opublikowane badanie „Leczenie w zapobieganiu rakowi odbytu u pacjentów z HIV i wysokim stopniem zmian chorobowych odbytu” (ANCHOR), duże, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją i grupą kontrolną (RCT) dotyczące leczenia HSIL odbytu (aHSIL) w porównaniu z leczeniem aktywnym monitorowanie bez leczenia u osób żyjących z HIV (PLWH) wykazało znacznie mniejsze ryzyko raka płaskonabłonkowego odbytu (SCCA) przy leczeniu aHSIL niż przy aktywnym monitorowaniu. Wielkość korzyści zaobserwowanych w grupie leczonej doprowadziła do wcześniejszego zamknięcia badania (ze względów etycznych) i umożliwiła zaoferowanie leczenia osobom z grupy aktywnie monitorującej. Prawdopodobną konsekwencją tak znaczących odkryć będzie przejście w kierunku badań przesiewowych i leczenia aHSIL oraz era prób leczenia AIN w celu określenia optymalnego podejścia.

Istnieje wiele metod leczenia aHSIL szeroko sklasyfikowanych jako terapie medyczne (na przykład miejscowy imikwimod, 5-FU i środki przeciwwirusowe, takie jak cydofowir) i chirurgiczne (laser, koagulacja w podczerwieni, elektrokauteryzacja i miejscowe wycięcie). Szczepienie jest możliwą trzecią strategią zarządzania. Baza dowodowa leżąca u podstaw takiego leczenia jest niskiej jakości i nie można określić optymalnego podejścia.

Ocena zmian obciążenia chorobą jest ważnym elementem oceny klinicznej leczenia. W kontekście zmian wewnątrznabłonkowych odbytu ocena kliniczna obejmuje badanie palcowe odbytu połączone z bezpośrednią („gołym okiem”) oględzinami kanału odbytu i okolicy odbytu (nie HRA) lub wizualizacją w powiększeniu techniką znaną jako anoskopia wysokiej rozdzielczości (HRA). Rozpoznanie aHSIL potwierdza się histologicznie po biopsji podejrzanych zmian.

Wstępne badanie zakresu literatury dotyczącej AIN pozwoliło zidentyfikować 5 RCT oceniających leczenie AIN. Wyniki oceniające odpowiedź choroby na leczenie (odpowiedź całkowita, odpowiedź częściowa, wznowa) zazwyczaj obejmują ocenę przed i po leczeniu jednej lub kombinacji biopsji pod kontrolą HRA oraz ocenę histologiczną i/lub ocenę zmian cytologicznych [5, 6]. Oceny dotyczyły zmian chorobowych specyficznych (zmiana wskazująca) lub ogólnych zmian chorobowych (zmiana wskazująca i potencjalne zmiany metachroniczne). Żadne z badań nie oceniało odpowiedzi na leczenie za pomocą jakiejkolwiek innej miary zmiany obciążenia chorobą. W dwóch badaniach wykorzystano alternatywne pomiary obciążenia chorobą, chociaż nie służyły one do oceny odpowiedzi na leczenie, na przykład liczby zmian wskaźnikowych i sumy największych średnic jako potencjalnych czynników predykcyjnych eliminowania choroby i wielkości zmian (≤50% lub ≥50% kanału odbytu lub obszaru okołoodbytniczego) dla celów stratyfikacji. W żadnym artykule nie opisano techniki użytej do wykonania tych pomiarów.

Istnieje wiele potencjalnych problemów z podejściami, które opierają się na wynikach histologicznych i cytologicznych. Wyniki histologiczne i cytologiczne po prostu potwierdzają obecność lub brak aHSIL; lub obniżenie stopnia zaawansowania choroby do aLSIL, w przypadkach, w których wszystkie aHSIL ustępują lub przynajmniej zostają obniżone do LSIL, można wnioskować o korzyściach z leczenia, są jednak przypadki, w których można wnioskować o korzyściach z leczenia w warunkach utrzymującego się aHSIL. Dobrze wiadomo, że rozmiar zmiany koreluje z ciężkością choroby w szyjce macicy. Podobnie w badaniu ANCHOR większy rozmiar zmiany wiązał się ze zwiększonym ryzykiem progresji do raka. Dlatego nawet w obecności utrzymującego się aHSIL, poprzez zmniejszenie rozmiaru zmiany, leczenie może przynieść korzyści poprzez zmniejszenie obciążenia chorobą. Podjęto próby rozwiązania tego problemu w dwóch (NCT02059499 i NCT04055142) z trzech RCT fazy 3, które obecnie rekrutują lub są w fazie rozwoju, zidentyfikowane po przeszukaniu międzynarodowego rejestru badań klinicznych. Próby te mają na celu uwzględnienie w wynikach odpowiednio „liczby ćwiartek” i „liczby oktantów” dotkniętych chorobą. Takie podejście może jednak nie być dokładnym odzwierciedleniem odpowiedzi na chorobę, na przykład w sytuacjach, w których występuje wiele zmian w wielu oktantach, rozmiar zmiany i liczba zmian mogą się zmieniać, ale rozprzestrzenianie się choroby pod względem liczby zajmowanych oktantów pozostaje bez zmian; lub w sytuacjach, w których oktanty zawierające wiele zmian, z których niektóre, ale nie wszystkie, obniżają ocenę do aLSIL, uzyskają takie same oceny jak oktanty zawierające zmiany aHSIL, z których żadna nie obniżyła oceny.

Kolejnym problemem jest poleganie na HRA w prowadzeniu oceny, HRA wymaga specjalistycznego sprzętu i jest wymagającą umiejętności procedurą. Oceniający muszą mieć doświadczenie w charakterystyce subtelnych zmian chorobowych, ponieważ takich wykwalifikowanych oceniających jest niewielu. Konsekwencja braku przeszkolonych oceniających HRA stwarza możliwość stronniczości wśród badaczy przeprowadzających interwencje próbne, które również podejmują się oceny choroby. Ten sam problem odnotowano w badaniu wykorzystującym wulwoskopię o wysokiej rozdzielczości w przypadku powiązanego stanu, śródnabłonkowej neoplazji sromu. Brak wyszkolonych asesorów HRA może również stanowić czynnik ograniczający przyszłe badania na dużą skalę. Ustanowienie metody oceny choroby, którą można przeprowadzić z fotograficzną reprezentacją choroby i która jest odpowiednia do stosowania w warunkach innych niż HRA, oferuje potencjalne rozwiązania takich problemów.

Akceptowalna, wykonalna, wiarygodna i powtarzalna metoda pomiaru choroby dodałaby dalszej szczegółowości do wyników związanych z oceną choroby. Może być wykorzystany w próbach leczenia aHSIL w celu poprawy jakości wyników odpowiedzi na chorobę oraz w praktyce klinicznej jako sposób komunikowania zakresu choroby lub oceny odpowiedzi na leczenie.

Naszym celem jest opracowanie narzędzia do pomiaru choroby zdolnego do opisywania obciążenia chorobą w taki sposób, aby można go było wykorzystać do oceny odpowiedzi choroby na leczenie, oprócz pomiarów histologicznych i cytologicznych, co jeszcze bardziej wzmocni jakość wyników odpowiedzi na chorobę. Aby uwzględnić różnice w praktyce diagnostycznej, podejście to będzie miało zastosowanie zarówno do ustawienia HRA, jak i bez HRA. Nie znamy żadnego wcześniejszego przeglądu systematycznego ani kompleksowej pracy metodologicznej w tym obszarze klinicznym.

Zostaną przeprowadzone spotkania ekspertów AIN w celu określenia długiej listy pozycji do pomiaru zmian chorobowych, które będą w stanie uchwycić ciężar choroby. U uczestników, o których wiadomo, że mają aHSIL, zostanie przeprowadzona seria ocen choroby w celu oceny obciążenia chorobą przy użyciu pozycji pomiarowych z długiej listy. Ocena choroby zostanie zaplanowana tak, aby zbiegła się z rutynową oceną choroby przeprowadzaną przez uczestników w ramach „zwykłej” opieki klinicznej nad aHSIL. Obciążenie chorobą każdego uczestnika zostanie ujęte w sposób schematyczny przy użyciu deskryptorów lokalizacji i zmian chorobowych zalecanych przez międzynarodowe wytyczne oparte na konsensusie dotyczące wykrywania zmian prekursorowych raka odbytu. Obciążenie chorobą każdego uczestnika zostanie również uwiecznione fotograficznie. Ten szczegół zostanie początkowo przechwycony przez podejście inne niż HRA (zwykła opieka) z dodatkiem HRA po ustaleniu tego podejścia. Opisane zmiany zostaną skorelowane z histologią z biopsji pobranych w ramach rutynowej praktyki klinicznej w celu potwierdzenia obecności aHSIL w opisanych zmianach.

Dwóch przeszkolonych oceniających chorobę (doświadczonych klinicystów zaznajomionych z oceną zmian śródnabłonkowych odbytu) oceni obciążenie chorobą na uczestnika. Obciążenie chorobami zostanie również uchwycone fotograficznie. Przeprowadzimy ocenę choroby na 20-30 uczestnikach, aby uzyskać akceptowalny przedział ufności wokół oszacowania wiarygodności dla każdego elementu pomiarowego i zapewnić uchwycenie różnic we wzorcach rozprzestrzeniania się choroby dla aHSIL. Analizując wyniki ocen klinicystów i analizę cyfrową fotograficznej reprezentacji obciążenia chorobą, będziemy w stanie określić najlepiej działające elementy pomiarowe, które można wykorzystać do informowania instrumentu do pomiaru choroby.

Aby upewnić się, że instrument do pomiaru choroby jest odpowiedni (na przykład adekwatność fotograficznej reprezentacji choroby, użyte elementy pomiarowe), zostanie zebrana grupa doradcza badania składająca się z ekspertów w ocenie i zarządzaniu aHSIL, aby nadzorować badanie.