COrSIcA: Sygdomsmåling

Analcancer er en Human Papilloma Virus (HPV) relateret cancer med cirka 1500 nye tilfælde i Storbritannien om året (2016-2018). Selvom det betragtes som en usædvanlig kræftsygdom, er forekomsten tredoblet i løbet af de sidste 30 år. Den indledende behandling er kemoradioterapi, med kirurgiske muligheder forbeholdt sygdom i tidligt stadie, ufuldstændig respons på kemoradioterapi eller sygdomsgentagelse. Begge behandlingsformer er forbundet med betydelige kort- og langsigtede bivirkninger. Det anslås, at over 90 procent af analkræfttilfældene i Storbritannien kan forebygges og dermed undgå den associerede morbiditet og dødelighed.

En række underpopulationer har øget risiko for at udvikle analcancer og repræsenterer derfor potentielle mål for cancerforebyggelse og tidlige detektionsstrategier. Derudover giver en anerkendt forstadielæsion, kendt som anal intra-epitelial neoplasi (AIN), yderligere mulighed for tidlig påvisning og forebyggelse. AIN kan yderligere stratificeres i benign lavgradig (aLSIL) og potentielt cancerøs højgradig pladeepitellæsion (aHSIL). AIN har nogle ligheder med forstadiet til livmoderhalskræft, kendt som CIN. Mens den naturlige historie af CIN er godt kvantificeret, og der er en evidensbaseret styringsstrategi for screening og behandling af CIN, med reduktion i forekomsten af ​​livmoderhalskræft, er dette indtil videre ikke tilfældet i AIN.

Det nyligt offentliggjorte 'Treatment in Preventing Anal Cancer in Patients with HIV and Anal High-Grade Lesions'-forsøg (ANCHOR), et stort multicenter, fase III randomiseret-kontrolleret forsøg (RCT) af anal HSIL (aHSIL) behandling versus aktiv monitorering uden behandling hos mennesker, der lever med HIV (PLWH) viste signifikant lavere risiko for planocellulært karcinom i anus (SCCA) med aHSIL-behandling end med aktiv monitorering. Størrelsen af ​​fordelen observeret i behandlingsarmen førte til tidlig lukning af forsøget (af etiske grunde) og gjorde det muligt at tilbyde behandling til dem i den aktive monitoreringsarm. Den sandsynlige konsekvens af sådanne væsentlige fund vil være et skift i retning af screening og behandling af aHSIL og en æra med AIN-behandlingsforsøg for at bestemme den optimale tilgang.

Der er flere behandlinger for aHSIL bredt kategoriseret som medicinske (for eksempel topisk imiquimod, 5-FU og antivirale midler såsom cidofovir) og kirurgiske (laser, infrarød koagulation, elektrokauteri og lokal excision) behandlinger. Vaccination er en mulig tredje ledelsesstrategi. Evidensgrundlaget for sådanne behandlinger er af dårlig kvalitet, og den optimale tilgang kan ikke defineres.

Vurdering af ændringer i sygdomsbyrden er et vigtigt træk i den kliniske evaluering af en behandling. I forbindelse med anale intra-epiteliale læsioner involverer klinisk vurdering digital anorektal undersøgelse kombineret med enten direkte ('det blotte øje') visuel inspektion af analkanalen og perianus (ikke HRA) og eller visualisering under forstørrelse ved hjælp af en kendt teknik som høj opløsning anoskopi (HRA). En diagnose af aHSIL bekræftes histologisk efter biopsi af mistænkelige læsioner.

En indledende undersøgelse af AIN-forsøgslitteratur identificerede 5 RCT'er, der evaluerede AIN-behandlinger. Resultater, der vurderer sygdomsrespons på behandling (komplet respons, delvis respons, recidiv) involverer typisk før og efter behandlingsevaluering af en eller en kombination af HRA-guidet biopsi og vurdering af histologi og/eller vurdering af cytologiske ændringer[5, 6]. Vurderinger relateret til enten læsionsspecifikke (indekslæsion) ændringer eller overordnede sygdomsændringer (indekslæsion og potentielle metakrone læsioner). Ingen af ​​forsøgene vurderede behandlingsrespons ved noget andet mål for ændring i sygdomsbyrde. To af undersøgelserne brugte alternative mål for sygdomsbyrden, selvom dette ikke var med det formål at vurdere behandlingsrespons, for eksempel antallet af indekslæsioner og summen af ​​de største diametre som potentielle forudsigere for sygdomsclearance og læsionsstørrelse (≤50 % eller ≥50 % af analkanalen eller perianalregionen) til stratifikationsformål. Ingen af ​​papirerne rapporterede om den teknik, der blev brugt til at udføre disse målinger.

Der er en række potentielle problemer med tilgange, der er afhængige af histologiske og cytologiske resultater. Histologiske og cytologiske resultater bekræfter blot tilstedeværelsen eller fraværet af aHSIL; eller nedtrapning af sygdom til aLSIL, i tilfælde, hvor al aHSIL forsvinder eller i det mindste nedgraderes til LSIL-behandlingsfordel kan udledes, er der dog tilfælde, hvor behandlingsfordele kan udledes i indstillingen af ​​vedvarende aHSIL. Læsionsstørrelse er velkendt for at korrelere med sygdommens sværhedsgrad i livmoderhalsen. Tilsvarende i ANCHOR forsøget var en større læsionsstørrelse forbundet med en øget risiko for progression til cancer. Selv i nærvær af vedvarende aHSIL kan en behandling ved at reducere læsionsstørrelsen udlede fordele gennem reduceret sygdomsbyrde. Der er gjort forsøg på at løse dette problem i to (NCT02059499 og NCT04055142) af tre fase 3 RCT'er, der i øjeblikket rekrutteres eller er under udvikling, identificeret efter en søgning i et internationalt register over kliniske forsøg. Disse forsøg har til hensigt at inkorporere henholdsvis 'antal kvadranter' og 'antal oktanter' påvirket af sygdom i resultaterne. Denne tilgang er dog muligvis ikke en nøjagtig afspejling af sygdomsrespons, f.eks. i situationer, hvor der er flere læsioner på tværs af flere oktanter, kan størrelsen af ​​læsionen og antallet af læsioner ændre sig, men spredningen af ​​sygdommen i form af antallet af oktanter optaget forbliver uændret; eller i situationer, hvor oktanter, der indeholder flere læsioner, hvoraf nogle, men ikke alle nedgraderes til aLSIL, vil score det samme som oktanter, der indeholder aHSIL-læsioner, hvoraf ingen er nedgraderet.

Et yderligere problem er afhængigheden af ​​HRA til at vejlede vurderingen, HRA kræver specialudstyr og er en dygtig procedure. Bedømmere skal have erfaring med subtile læsionskarakteristika, da sådanne dygtige bedømmere er få og langt imellem. En konsekvens af mangel på uddannede HRA-evaluatorer åbner mulighed for bias med efterforskere, der administrerer forsøgsinterventioner, som også er dem, der foretager sygdomsvurderingen, det samme problem er bemærket i et forsøg, der anvender højopløsningsvulvoskopi til den relaterede tilstand, vulval intraepitelial neoplasi. Mangel på uddannede HRA-bedømmere kan også udgøre en begrænsende faktor for fremtidige store forsøg. Etablering af en metode til sygdomsvurdering, der kan udføres med fotografisk repræsentation af sygdom og er egnet til brug i ikke-HRA-miljøer, tilbyder potentielle løsninger på sådanne problemer.

En acceptabel, gennemførlig, pålidelig og reproducerbar metode til sygdomsmåling vil tilføje yderligere granularitet til resultater vedrørende sygdomsvurdering. Det kunne bruges i aHSIL-behandlingsforsøg til at forbedre kvaliteten af ​​sygdomsresponsresultater og i klinisk praksis som en modalitet til at kommunikere sygdomsomfang eller evaluere respons på behandling.

Vi sigter mod at udvikle et sygdomsmålingsinstrument, der er i stand til at beskrive sygdomsbyrden, således at det kan bruges til at evaluere sygdomsrespons på behandling ud over histologiske og cytologisk baserede målinger, der yderligere styrker kvaliteten af ​​sygdomsresponsresultater. For at tage højde for variationer i diagnostisk praksis, vil tilgangen være anvendelig til både en HRA og ikke-HRA indstilling. Vi er ikke bekendt med nogen tidligere systematisk gennemgang eller omfattende metodologisk arbejde inden for dette kliniske område.

Et møde mellem AIN-eksperter vil blive afholdt for at fastlægge en lang liste over læsionsmålinger, der er i stand til at opfange sygdomsbyrden. En række sygdomsvurderinger vil blive udført hos deltagere, der vides at have aHSIL, for at vurdere sygdomsbyrden ved hjælp af langliste-måleemner. Sygdomsvurderinger vil blive planlagt til at falde sammen med deltagernes rutinemæssige sygdomsvurdering foretaget som en del af deltagernes 'sædvanlige' kliniske behandling for aHSIL. Sygdomsbyrden for hver deltager vil blive fanget diagrammatisk ved hjælp af lokations- og læsionsdeskriptorer anbefalet af konsensusbaseret international vejledning til påvisning af analcancerprecursorlæsioner. Sygdomsbyrden for hver deltager vil også blive fotograferet. Denne detalje vil indledningsvis blive fanget via ikke-HRA-tilgang (sædvanlig pleje) med tilføjelse af HRA, når denne tilgang er etableret. Beskrevne læsioner vil blive korreleret med histologi fra biopsier taget som en del af rutinemæssig klinisk praksis for at bekræfte tilstedeværelsen af ​​aHSIL i de beskrevne læsioner.

To uddannede sygdomsbedømmere (erfarne klinikere, der er fortrolige med vurdering af anale intraepiteliale læsioner) vil vurdere sygdomsbyrden pr. deltager. Sygdomsbyrden vil også blive fotograferet. Vi vil foretage sygdomsvurderinger på 20-30 deltagere for at opnå et acceptabelt konfidensinterval omkring estimatet af pålidelighed for hvert måleelement og for at sikre, at variation i spredningen af ​​sygdomsmønstre for aHSIL fanges. Ved at analysere resultaterne af klinikernes vurderinger og digital analyse af den fotografiske repræsentation af sygdomsbyrden, vil vi være i stand til at bestemme de bedst ydende målepunkter, som kan bruges til at informere et sygdomsmålingsinstrument.

For at sikre, at sygdomsmålingsinstrumentet er relevant (f.eks. tilstrækkeligheden af ​​fotografisk repræsentation af sygdommen, de anvendte målepunkter), vil en undersøgelsesrådgivende gruppe bestående af eksperter i aHSIL-vurdering og -styring blive samlet for at overvåge undersøgelsen.