CORSICA: Medición de enfermedades

El cáncer anal es un cáncer relacionado con el virus del papiloma humano (VPH) con aproximadamente 1500 casos nuevos en el Reino Unido por año (2016-2018). Aunque se considera un cáncer poco común, las tasas de incidencia se han triplicado en los últimos 30 años. El tratamiento inicial es la quimiorradioterapia, con opciones quirúrgicas reservadas para la enfermedad en etapa temprana, respuesta incompleta a la quimiorradioterapia o recurrencia de la enfermedad. Ambas modalidades de tratamiento están asociadas con efectos secundarios sustanciales a corto y largo plazo. Se estima que más del 90 por ciento de los casos de cáncer anal en el Reino Unido se pueden prevenir, evitando así la morbilidad y la mortalidad asociadas.

Varias subpoblaciones tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer anal y, por lo tanto, representan objetivos potenciales para las estrategias de prevención y detección temprana del cáncer. Además, una lesión precursora reconocida, conocida como neoplasia intraepitelial anal (AIN), presenta una oportunidad adicional para la detección y prevención tempranas. La AIN se puede estratificar aún más en lesión intraepitelial escamosa benigna de bajo grado (aLSIL) y potencialmente cancerosa de alto grado (aHSIL). AIN tiene algunas similitudes con la lesión precursora del cáncer de cuello uterino, conocida como CIN. Si bien la historia natural de la NIC está bien cuantificada y existe una estrategia de manejo basada en la evidencia para la detección y el tratamiento de la NIC, con una reducción en la incidencia de cáncer de cuello uterino, este no es el caso hasta ahora en la AIN.

El ensayo 'Tratamiento para la prevención del cáncer anal en pacientes con VIH y lesiones anales de alto grado' (ANCHOR) recientemente publicado, un gran ensayo controlado aleatorizado (RCT) de fase III, multicéntrico, del tratamiento anal HSIL (aHSIL) versus tratamiento activo el seguimiento sin tratamiento en personas que viven con el VIH (PLWH) mostró un riesgo significativamente menor de carcinoma de células escamosas del ano (SCCA) con tratamiento aHSIL que con seguimiento activo. La magnitud del beneficio observado en el brazo de tratamiento condujo al cierre temprano del ensayo (por razones éticas) y permitió que se ofreciera tratamiento a aquellos en el brazo de monitorización activa. La consecuencia probable de hallazgos tan significativos será un cambio hacia la detección y el tratamiento de aHSIL y una era de ensayos de tratamiento de AIN para determinar el enfoque óptimo.

Existen múltiples tratamientos para aHSIL categorizados ampliamente como terapias médicas (por ejemplo, imiquimod tópico, 5-FU y agentes antivirales como cidofovir) y quirúrgicas (láser, coagulación infrarroja, electrocauterio y escisión local). La vacunación es una posible tercera estrategia de manejo. La base de evidencia que sustenta tales tratamientos es de mala calidad y no se puede definir el enfoque óptimo.

La evaluación de los cambios en la carga de la enfermedad es una característica importante en la evaluación clínica de un tratamiento. En el contexto de las lesiones intraepiteliales anales, la evaluación clínica implica un examen anorrectal digital combinado con una inspección visual directa ("a simple vista") del canal anal y el periano (no HRA), y/o visualización con aumento usando una técnica conocida como anoscopia de alta resolución (HRA). Un diagnóstico de aHSIL se confirma histológicamente después de una biopsia de lesiones sospechosas.

Un ejercicio de alcance inicial de la literatura de ensayos de AIN identificó 5 ECA que evaluaron los tratamientos de AIN. Los resultados que evalúan la respuesta de la enfermedad al tratamiento (respuesta completa, respuesta parcial, recurrencia) generalmente implican una evaluación antes y después del tratamiento de una o una combinación de biopsia guiada por HRA y evaluación de la histología o evaluación de los cambios citológicos [5, 6]. Evaluaciones relacionadas con cambios específicos de la lesión (lesión índice) o cambios generales de la enfermedad (lesión índice y posibles lesiones metacrónicas). Ninguno de los ensayos evaluó la respuesta al tratamiento mediante ninguna otra medida de cambio en la carga de la enfermedad. Dos de los estudios utilizaron medidas alternativas de la carga de la enfermedad, aunque esto no fue con el propósito de evaluar la respuesta al tratamiento, por ejemplo, el número de lesiones índice y la suma de los diámetros mayores como predictores potenciales de la resolución de la enfermedad y el tamaño de la lesión (≤50% o ≥50% del canal anal o región perianal) con fines de estratificación. Ninguno de los artículos informó la técnica utilizada para realizar estas mediciones.

Hay una serie de posibles problemas con los enfoques que se basan en resultados histológicos y citológicos. Los resultados histológicos y citológicos simplemente confirman la presencia o ausencia de aHSIL; o descenso de la enfermedad a aLSIL, en los casos en que todo aHSIL se resuelve o al menos se degrada a LSIL, se puede inferir el beneficio del tratamiento; sin embargo, hay casos en los que se pueden inferir los beneficios del tratamiento en el contexto de aHSIL persistente. Es bien sabido que el tamaño de la lesión se correlaciona con la gravedad de la enfermedad en el cuello uterino. De manera similar, en el ensayo ANCHOR, un tamaño de lesión más grande se asoció con un mayor riesgo de progresión a cáncer. Por lo tanto, incluso en presencia de aHSIL persistente, al reducir el tamaño de la lesión, un tratamiento puede inferir un beneficio a través de la reducción de la carga de la enfermedad. Se han realizado intentos para abordar este problema en dos (NCT02059499 y NCT04055142) de tres ECA de fase 3 que actualmente están reclutando o en desarrollo identificados luego de una búsqueda en un registro internacional de ensayos clínicos. Estos ensayos pretenden incorporar "número de cuadrantes" y "número de octantes" afectados por la enfermedad en los resultados, respectivamente. Sin embargo, este enfoque podría no ser un reflejo preciso de la respuesta de la enfermedad, por ejemplo, en situaciones en las que hay múltiples lesiones en múltiples octantes, el tamaño de la lesión y el número de lesiones pueden cambiar, pero la propagación de la enfermedad en términos de número de octantes ocupados permanece. sin alterar; o en situaciones en las que los octantes que contienen lesiones múltiples, algunas de las cuales pero no todas degradadas a aLSIL, obtendrán la misma puntuación que los octantes que contienen lesiones aHSIL, ninguna de las cuales ha degradado.

Otro problema es la confianza en HRA para guiar la evaluación, HRA requiere equipo especializado y es un procedimiento especializado. Los evaluadores deben tener experiencia en las características de lesiones sutiles, ya que tales evaluadores calificados son pocos y distantes entre sí. Una consecuencia de la falta de evaluadores de HRA capacitados abre la posibilidad de sesgo, ya que los investigadores que administran las intervenciones del ensayo también son los que realizan la evaluación de la enfermedad, el mismo problema se observa en un ensayo que utiliza vulvoscopia de alta resolución para la afección relacionada, la neoplasia intraepitelial vulvar. La falta de evaluadores HRA capacitados también podría representar un factor limitante para futuros ensayos a gran escala. El establecimiento de un método de evaluación de la enfermedad que se pueda realizar con una representación fotográfica de la enfermedad y que sea adecuado para su uso en entornos que no sean HRA ofrece soluciones potenciales a tales problemas.

Un método aceptable, factible, confiable y reproducible de medición de la enfermedad agregaría mayor granularidad a los resultados relacionados con la evaluación de la enfermedad. Podría utilizarse en ensayos de tratamiento de aHSIL para mejorar la calidad de los resultados de la respuesta a la enfermedad y en la práctica clínica como una modalidad para comunicar el alcance de la enfermedad o evaluar la respuesta al tratamiento.

Nuestro objetivo es desarrollar un instrumento de medición de la enfermedad capaz de describir la carga de la enfermedad de manera que pueda usarse para evaluar la respuesta de la enfermedad al tratamiento, además de las mediciones histológicas y citológicas, fortaleciendo aún más la calidad de los resultados de la respuesta a la enfermedad. Para tener en cuenta las variaciones en la práctica diagnóstica, el enfoque será aplicable tanto a entornos HRA como no HRA. No tenemos conocimiento de ninguna revisión sistemática previa o trabajo metodológico integral en esta área clínica.

Se llevará a cabo una reunión de expertos de la AIN para determinar una lista larga de elementos de medición de lesiones capaces de capturar la carga de la enfermedad. Se llevará a cabo una serie de evaluaciones de la enfermedad en los participantes que se sabe que tienen aHSIL para evaluar la carga de la enfermedad utilizando los elementos de medición de la lista larga. Las evaluaciones de la enfermedad se programarán para que coincidan con la evaluación de rutina de la enfermedad de los participantes realizada como parte de la atención clínica "habitual" de los participantes para aHSIL. La carga de la enfermedad para cada participante se capturará en forma de diagrama utilizando los descriptores de ubicación y lesión recomendados por la guía internacional basada en el consenso para la detección de lesiones precursoras del cáncer anal. La carga de enfermedad de cada participante también se capturará fotográficamente. Este detalle se capturará inicialmente a través de un enfoque que no sea HRA (cuidado habitual) con la adición de HRA una vez que se establezca este enfoque. Las lesiones descritas se correlacionarán con la histología de las biopsias tomadas como parte de la práctica clínica habitual para confirmar la presencia de aHSIL en las lesiones descritas.

Dos evaluadores de enfermedades capacitados (médicos experimentados familiarizados con la evaluación de lesiones intraepiteliales anales) evaluarán la carga de enfermedad por participante. La carga de la enfermedad también se capturará fotográficamente. Realizaremos evaluaciones de enfermedades en 20 a 30 participantes para obtener un intervalo de confianza aceptable en torno a la estimación de la confiabilidad para cada elemento de medición y para garantizar que se capture la variación en la propagación de los patrones de enfermedad para aHSIL. Al analizar los resultados de las evaluaciones médicas y el análisis digital de la representación fotográfica de la carga de la enfermedad, podremos determinar los elementos de medición de mejor rendimiento que se pueden usar para informar un instrumento de medición de la enfermedad.

Para garantizar que el instrumento de medición de la enfermedad sea relevante (por ejemplo, la adecuación de la representación fotográfica de la enfermedad, los elementos de medición utilizados), se reunirá un grupo asesor de estudio compuesto por expertos en evaluación y manejo de aHSIL para supervisar el estudio.