CORSICA: Medição de Doenças

O câncer anal é um câncer relacionado ao vírus do papiloma humano (HPV), com aproximadamente 1.500 novos casos no Reino Unido por ano (2016-2018). Embora considerado um câncer incomum, as taxas de incidência triplicaram nos últimos 30 anos. O tratamento inicial é quimiorradioterapia, com opções cirúrgicas reservadas para doença em estágio inicial, resposta incompleta à quimiorradioterapia ou recorrência da doença. Ambas as modalidades de tratamento estão associadas a efeitos colaterais substanciais a curto e longo prazo. Estima-se que mais de 90% dos casos de câncer anal no Reino Unido sejam evitáveis, evitando assim a morbidade e mortalidade associadas.

Várias subpopulações têm maior risco de desenvolver câncer anal e, portanto, representam alvos potenciais para estratégias de prevenção e detecção precoce do câncer. Além disso, uma lesão precursora reconhecida, conhecida como neoplasia intraepitelial anal (NIA), apresenta mais oportunidades para detecção e prevenção precoces. AIN pode ser ainda estratificada em lesão intraepitelial escamosa de alto grau benigna (aLSIL) e potencialmente cancerígena de alto grau (aHSIL). A NIA apresenta algumas semelhanças com a lesão precursora do câncer cervical, conhecida como NIC. Embora a história natural da NIC seja bem quantificada e exista uma estratégia de gerenciamento baseada em evidências de triagem e tratamento da NIC, com redução na incidência de câncer cervical, até agora não é o caso da NIC.

O estudo recentemente publicado 'Treatment in Preventing Anal Cancer in Patients with HIV and Anal High-Grade Lesions' (ANCHOR), um grande estudo multicêntrico, randomizado e controlado (ECR) de fase III do tratamento anal com HSIL (aHSIL) versus tratamento ativo monitoramento sem tratamento em pessoas vivendo com HIV (PLWH) mostrou risco significativamente menor de carcinoma de células escamosas do ânus (SCCA) com tratamento com aHSIL do que com monitoramento ativo. A magnitude do benefício observado no braço de tratamento levou ao encerramento precoce do estudo (por motivos éticos) e permitiu que o tratamento fosse oferecido àqueles no braço de monitoramento ativo. A consequência provável de tais achados significativos será uma mudança para a triagem e tratamento de aHSIL e uma era de ensaios de tratamento de AIN para determinar a abordagem ideal.

Existem vários tratamentos para aHSIL amplamente categorizados como terapias médicas (por exemplo, imiquimode tópico, 5-FU e agentes antivirais como o cidofovir) e cirúrgicas (laser, coagulação infravermelha, eletrocautério e excisão local). A vacinação é uma possível terceira estratégia de gestão. A base de evidências que sustenta esses tratamentos é de baixa qualidade e a abordagem ideal não pode ser definida.

A avaliação das mudanças na carga da doença é uma característica importante na avaliação clínica de um tratamento. No contexto das lesões intraepiteliais anais, a avaliação clínica envolve exame anorretal digital combinado com inspeção visual direta ('olho nu') do canal anal e perianal (não HRA) e ou visualização sob ampliação usando uma técnica conhecida como anuscopia de alta resolução (HRA). Um diagnóstico de aHSIL é confirmado histologicamente após biópsia de lesões suspeitas.

Um exercício inicial de escopo da literatura de estudos de AIN identificou 5 RCTs avaliando tratamentos de AIN. Os resultados que avaliam a resposta da doença ao tratamento (resposta completa, resposta parcial, recorrência) normalmente envolvem avaliação antes e depois do tratamento de uma ou uma combinação de biópsia guiada por HRA e avaliação da histologia e/ou avaliação de alterações citológicas [5, 6]. Avaliações relacionadas a alterações específicas da lesão (lesão índice) ou alterações gerais da doença (lesão índice e possíveis lesões metacrônicas). Nenhum dos estudos avaliou a resposta ao tratamento por qualquer outra medida de mudança na carga da doença. Dois dos estudos utilizaram medidas alternativas de carga da doença, embora não com o objetivo de avaliar a resposta ao tratamento, por exemplo, número de lesões índice e soma dos maiores diâmetros como preditores potenciais de eliminação da doença e tamanho da lesão (≤50% ou ≥50% do canal anal ou região perianal) para fins de estratificação. Nenhum dos dois artigos relatou a técnica usada para realizar essas medições.

Há uma série de problemas potenciais com abordagens que dependem de resultados histológicos e citológicos. Resultados histológicos e citológicos simplesmente confirmam a presença ou ausência de aHSIL; ou rebaixamento da doença para aLSIL, nos casos em que todos os aHSIL resolvem ou pelo menos são rebaixados para LSIL, o benefício do tratamento pode ser inferido; no entanto, há casos em que os benefícios do tratamento podem ser inferidos no cenário de aHSIL persistente. O tamanho da lesão é bem conhecido por se correlacionar com a gravidade da doença no colo do útero. Da mesma forma, no estudo ANCHOR, um tamanho de lesão maior foi associado a um risco aumentado de progressão para câncer. Portanto, mesmo na presença de aHSIL persistente, ao reduzir o tamanho da lesão, um tratamento pode inferir benefícios por meio da redução da carga da doença. Foram feitas tentativas para resolver esse problema em dois (NCT02059499 e NCT04055142) de três RCTs de fase 3 atualmente recrutando ou em desenvolvimento identificados após uma pesquisa em um registro internacional de ensaios clínicos. Esses ensaios pretendem incorporar 'número de quadrantes' e 'número de octantes' afetados pela doença nos resultados, respectivamente. Esta abordagem, no entanto, pode não ser um reflexo preciso da resposta da doença, por exemplo, em situações onde existem múltiplas lesões em múltiplos octantes, o tamanho da lesão e o número de lesões podem mudar, mas a propagação da doença em termos de número de octantes ocupados permanece inalterado; ou em situações em que octantes contendo lesões múltiplas, algumas das quais, mas não todas, rebaixadas para aLSIL, terão a mesma pontuação que octantes contendo lesões aHSIL, nenhuma das quais rebaixada.

Um outro problema é a confiança na HRA para guiar a avaliação, a HRA requer equipamento especializado e é um procedimento especializado. Os avaliadores precisam ser experientes em características sutis de lesões, pois esses avaliadores qualificados são poucos e distantes entre si. Uma consequência da falta de avaliadores de HRA treinados abre o potencial para viés com os investigadores que administram as intervenções do estudo também sendo aqueles que estão realizando a avaliação da doença, o mesmo problema é observado em um estudo que utiliza vulvoscopia de alta resolução para a condição relacionada, neoplasia intraepitelial vulvar. A falta de avaliadores de HRA treinados também pode representar um fator limitante para futuros ensaios em larga escala. O estabelecimento de um método de avaliação de doenças que pode ser realizado com representação fotográfica da doença e que seja adequado para uso em contextos não relacionados à ARH oferece possíveis soluções para esses problemas.

Um método aceitável, viável, confiável e reprodutível de medição da doença acrescentaria mais granularidade aos resultados relacionados à avaliação da doença. Pode ser utilizado em ensaios de tratamento com aHSIL para melhorar a qualidade dos resultados da resposta à doença e na prática clínica como uma modalidade para comunicar a extensão da doença ou avaliar a resposta ao tratamento.

Nosso objetivo é desenvolver um instrumento de medição da doença capaz de descrever a carga da doença de modo que possa ser usado para avaliar a resposta da doença ao tratamento, além de medições histológicas e citológicas, fortalecendo ainda mais a qualidade dos resultados da resposta à doença. Para levar em conta as variações na prática diagnóstica, a abordagem será aplicável a ambientes de HRA e não HRA. Não temos conhecimento de qualquer revisão sistemática anterior ou trabalho metodológico abrangente nesta área clínica.

Uma reunião de especialistas em AIN será realizada para determinar uma longa lista de itens de medição de lesões capazes de capturar a carga de doenças. Uma série de avaliações de doenças será realizada em participantes conhecidos por terem aHSIL para avaliar a carga de doenças usando os itens de medição da lista longa. As avaliações da doença serão agendadas para coincidir com a avaliação de rotina dos participantes, realizada como parte dos cuidados clínicos "usuais" dos participantes para aHSIL. A carga da doença para cada participante será capturada esquematicamente usando descritores de localização e lesão recomendados por orientações internacionais baseadas em consenso para a detecção de lesões precursoras de câncer anal. A carga de doença para cada participante também será capturada fotograficamente. Esse detalhe será capturado inicialmente por meio de abordagem não HRA (cuidados habituais) com a adição de HRA assim que essa abordagem for estabelecida. As lesões descritas serão correlacionadas com a histologia de biópsias realizadas como parte da prática clínica de rotina para confirmar a presença de aHSIL nas lesões descritas.

Dois avaliadores de doenças treinados (clínicos experientes familiarizados com a avaliação de lesões intraepiteliais anais) avaliarão a carga de doença por participante. A carga da doença também será capturada fotograficamente. Faremos avaliações de doenças em 20 a 30 participantes para obter um intervalo de confiança aceitável em torno da estimativa de confiabilidade para cada item de medição e para garantir que a variação na disseminação de padrões de doenças para aHSIL seja capturada. Ao analisar os resultados das avaliações clínicas e a análise digital da representação fotográfica da carga da doença, seremos capazes de determinar os itens de medição de melhor desempenho que podem ser usados ​​para informar um instrumento de medição da doença.

Para garantir que o instrumento de medição da doença seja relevante (por exemplo, adequação da representação fotográfica da doença, os itens de medição usados), um grupo consultivo de estudo composto por especialistas em avaliação e gerenciamento de aHSIL será reunido para supervisionar o estudo.