CORSICA: Měření onemocnění

Anální rakovina je rakovina související s lidským papilomavirem (HPV) s přibližně 1500 novými případy ve Spojeném království ročně (2016–2018). Ačkoli je rakovina považována za neobvyklou, její incidence se za posledních 30 let ztrojnásobila. Počáteční léčbou je chemoradioterapie, chirurgické možnosti jsou vyhrazeny pro časné stadium onemocnění, neúplnou odpověď na chemoradioterapii nebo recidivu onemocnění. Obě léčebné modality jsou spojeny se značnými krátkodobými a dlouhodobými vedlejšími účinky. Odhaduje se, že více než 90 procentům případů rakoviny konečníku ve Spojeném království lze předejít, čímž se zabrání související nemocnosti a úmrtnosti.

Řada subpopulací má zvýšené riziko rozvoje análního karcinomu, a proto představují potenciální cíle pro prevenci rakoviny a strategie včasné detekce. Navíc rozpoznaná prekurzorová léze, známá jako anální intraepiteliální neoplazie (AIN), představuje další příležitost pro včasnou detekci a prevenci. AIN lze dále stratifikovat na benigní skvamózní intraepiteliální léze nízkého stupně (aLSIL) a potenciálně rakovinné dlaždicové intraepiteliální léze vysokého stupně (aHSIL). AIN má určité podobnosti s prekurzorovou lézí rakoviny děložního čípku, známou jako CIN. Zatímco přirozená historie CIN je dobře kvantifikována a existuje strategie řízení screeningu a léčby CIN založená na důkazech se snížením výskytu rakoviny děložního čípku, u AIN tomu tak zatím není.

Nedávno zveřejněná studie „Léčba v prevenci análního karcinomu u pacientů s HIV a análními lézemi vysokého stupně“ (ANCHOR), velká, multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie fáze III (RCT) anální léčby HSIL (aHSIL) versus aktivní monitorování bez léčby u lidí žijících s HIV (PLWH) ukázalo významně nižší riziko spinocelulárního karcinomu řitního otvoru (SCCA) při léčbě aHSIL než při aktivním monitorování. Velikost přínosu pozorovaného v léčebné větvi vedla k předčasnému uzavření studie (z etických důvodů) a umožnila nabízet léčbu osobám v aktivním sledování. Pravděpodobným důsledkem těchto významných zjištění bude posun ke screeningu a léčbě aHSIL a éra studií léčby AIN za účelem stanovení optimálního přístupu.

Existuje několik způsobů léčby aHSIL, které jsou široce kategorizovány jako lékařské (například lokální imichimod, 5-FU a antivirová činidla, jako je cidofovir) a chirurgické (laser, infračervená koagulace, elektrokauterizace a lokální excize) terapie. Očkování je možná třetí strategie řízení. Důkazová základna, na které se taková léčba opírá, je nekvalitní a nelze definovat optimální přístup.

Hodnocení změn v zátěži onemocněním je důležitým rysem klinického hodnocení léčby. V souvislosti s análními intraepiteliálními lézemi zahrnuje klinické hodnocení digitální anorektální vyšetření kombinované buď s přímou (pouhým okem) vizuální prohlídkou análního kanálu a peri-análního otvoru (non HRA), nebo vizualizací při zvětšení pomocí známé techniky jako anoskopie s vysokým rozlišením (HRA). Diagnóza aHSIL je potvrzena histologicky po biopsii podezřelých lézí.

Počáteční stanovení rozsahu literatury o studii AIN identifikovalo 5 RCT hodnotících léčbu AIN. Výsledky hodnotící odpověď onemocnění na léčbu (kompletní odpověď, částečná odpověď, recidiva) obvykle zahrnují před a po léčbě vyhodnocení jedné biopsie nebo kombinace biopsie řízené HRA a posouzení histologie nebo posouzení cytologických změn [5, 6]. Hodnocení týkající se buď změn specifických pro léze (indexové léze) nebo celkových změn onemocnění (indexové léze a potenciální metachronní léze). Žádná ze studií nehodnotila odpověď na léčbu žádným jiným měřítkem změny zátěže onemocněním. Dvě ze studií používaly alternativní měření zátěže onemocněním, i když to nebylo za účelem hodnocení léčebné odpovědi, například počet indexových lézí a součet největších průměrů jako potenciálních prediktorů vymizení onemocnění a velikosti lézí (≤ 50 % resp. ≥50 % análního kanálu nebo perianální oblasti) pro účely stratifikace. Žádný z článků neuvádí techniku ​​použitou k provedení těchto měření.

Existuje řada potenciálních problémů s přístupy, které se opírají o histologické a cytologické výsledky. Histologické a cytologické výsledky jednoduše potvrzují přítomnost nebo nepřítomnost aHSIL; nebo downstaging onemocnění na aLSIL, v případech, kdy všechny aHSIL vymizí nebo jsou alespoň sníženy na LSIL, lze odvodit přínos léčby, existují však případy, kdy lze odvodit přínosy léčby na základě přetrvávajícího aHSIL. Je dobře známo, že velikost lézí koreluje se závažností onemocnění děložního čípku. Podobně ve studii ANCHOR byla větší velikost léze spojena se zvýšeným rizikem progrese do rakoviny. Proto i v přítomnosti přetrvávajícího aHSIL může léčba snížením velikosti lézí odvodit přínos prostřednictvím snížení zátěže onemocněním. Byly učiněny pokusy řešit tento problém ve dvou (NCT02059499 a NCT04055142) ze tří RCT fáze 3, které v současné době nabírají nebo jsou ve vývoji, identifikovaných po prohledání registru mezinárodních klinických studií. Tyto studie mají za cíl zahrnout do výsledků „počet kvadrantů“ a „počet oktantů“ ovlivněných onemocněním. Tento přístup však nemusí být přesným odrazem reakce onemocnění, například v situacích, kdy existuje více lézí napříč více oktanty, velikost lézí a počet lézí se mohou změnit, ale šíření nemoci z hlediska počtu obsazených oktantů zůstává beze změny; nebo v situacích, kdy oktanty obsahující mnohočetné léze, z nichž některé, ale ne všechny, mají downgrade na aLSIL, budou mít stejné skóre jako oktanty obsahující léze aHSIL, z nichž žádná neklesla.

Dalším problémem je spoléhání se na HRA jako vodítko pro hodnocení, HRA vyžaduje speciální vybavení a je to kvalifikovaný postup. Hodnotitelé musí mít zkušenosti s jemnými charakteristikami lézí, protože takových kvalifikovaných hodnotitelů je málo a jsou mezi nimi velmi daleko. Důsledek nedostatku vyškolených hodnotitelů HRA otevírá potenciál pro zkreslení, protože vyšetřovatelé provádějící pokusné intervence jsou také těmi, kteří provádějí hodnocení onemocnění, stejný problém je zaznamenán ve studii využívající vulvoskopii s vysokým rozlišením pro související stav, vulvální intraepiteliální neoplazii. Nedostatek vyškolených hodnotitelů HRA by také mohl představovat limitující faktor pro budoucí rozsáhlé studie. Zavedení metody hodnocení onemocnění, která může být provedena pomocí fotografického znázornění onemocnění a je vhodná pro použití v prostředích bez HRA, nabízí potenciální řešení těchto problémů.

Přijatelná, proveditelná, spolehlivá a reprodukovatelná metoda měření onemocnění by přidala další podrobnosti k výsledkům souvisejícím s hodnocením onemocnění. Mohl by být použit ve studiích léčby aHSIL ke zlepšení kvality výsledků reakce na onemocnění a v klinické praxi jako modalita pro komunikaci rozsahu onemocnění nebo hodnocení odpovědi na léčbu.

Naším cílem je vyvinout nástroj pro měření onemocnění schopný popsat zátěž onemocněním tak, aby jej bylo možné použít k hodnocení odpovědi onemocnění na léčbu vedle histologických a cytologických měření, které dále posiluje kvalitu výsledků reakce na onemocnění. Aby se zohlednily odchylky v diagnostické praxi, bude tento přístup použitelný jak pro prostředí HRA, tak pro prostředí bez HRA. Není nám znám žádný předchozí systematický přehled nebo komplexní metodická práce v této klinické oblasti.

Bude uspořádáno setkání odborníků AIN s cílem stanovit dlouhý seznam položek měření lézí schopných zachytit zátěž onemocněním. U účastníků, o nichž je známo, že mají aHSIL, bude provedena řada hodnocení onemocnění, aby bylo možné posoudit zátěž onemocněním pomocí měření na dlouhém seznamu. Hodnocení onemocnění bude naplánováno tak, aby se shodovalo s rutinním hodnocením onemocnění účastníků, které se provádí jako součást „obvyklé“ klinické péče účastníků o aHSIL. Zátěž nemocí pro každého účastníka bude zachycena schematicky pomocí deskriptorů lokalizace a lézí doporučených mezinárodními směrnicemi založenými na konsensu pro detekci prekurzorových lézí análního karcinomu. Chorobná zátěž pro každého účastníka bude také zachycena fotograficky. Tento detail bude nejprve zachycen prostřednictvím přístupu bez HRA (obvyklá péče) s přidáním HRA, jakmile bude tento přístup zaveden. Popsané léze budou korelovány s histologií z biopsií odebraných jako součást rutinní klinické praxe k potvrzení přítomnosti aHSIL v popsaných lézích.

Dva vyškolení hodnotitelé onemocnění (zkušení lékaři obeznámení s hodnocením análních intraepiteliálních lézí) posoudí zátěž onemocněním na účastníka. Chorobná zátěž bude zachycena i fotograficky. Provedeme hodnocení onemocnění u 20–30 účastníků, abychom získali přijatelný interval spolehlivosti kolem odhadu spolehlivosti pro každou položku měření a abychom zajistili zachycení variací v šíření vzorců onemocnění pro aHSIL. Analýzou výsledků klinických hodnocení a digitální analýzy fotografického znázornění zátěže nemocí budeme schopni určit nejvýkonnější položky měření, které lze použít k informování nástroje pro měření nemoci.

Aby bylo zajištěno, že nástroj pro měření onemocnění je relevantní (například přiměřenost fotografického znázornění onemocnění, použité položky měření), bude sestavena poradní skupina pro studii složená z odborníků na hodnocení a řízení aHSIL, která bude na studii dohlížet.