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浸潤性肺アスペルギルス症の早期診断

2023年9月6日 更新者：University Hospital Ostrava

過去 10 年間でアスペルギルスの二次感染が大幅に増加しました。これは一次過敏症や腫瘍疾患とその治療に基づく免疫不全だけでなく、主に重度の呼吸器感染症 (H1N1、新型コロナウイルス感染症、細菌感染症) の増加が原因です。 。 これは、侵襲性肺アスペルギルス症（IPA）によって生命が脅かされている重症患者で最も顕著であり、症例の90％以上はアスペルギルス・フミガタスによって引き起こされています。 ここ数十年、使用限界がよく知られているさまざまなバイオマーカー (アスペルギルス DNA、ガラクトマンナン、1,3-β-D-グルカン) が IPA の早期診断に使用されてきました。 しかし、IPAの発症と定着を明確に区別する臨床上の必要性ははるかに重要です。 現在のバイオマーカーは「おそらく IPA」の解釈を提供するだけであり、診断が確定されることはほとんどありません。 私たちの予備研究に基づいて、急性期タンパク質（ペントラキシン 3）と組み合わせた新しい低分子量物質（二次代謝産物）を使用することで、非常に信頼性の高い IPA の即時確認が可能になります。 重症患者の組織サンプル、気管支肺胞洗浄液、気管内吸引液、呼気凝縮液、血清、および尿において、有意に増加した濃度と相関して特定の微生物のシデロフォアを検出する高感度質量分析法を使用して、IPA を適時に認識および確認できるようになります。肺組織への浸潤の開始から数時間以内の急性期宿主タンパク質（ペントラキシン 3）の検出。 研究者らは、前向き多施設研究を通じて、非侵襲的IPA確認における新しいバイオマーカーの利点を評価し、IPA診断アルゴリズムを改善し、チェコ共和国の臨床検査室で広く使用されているMALDI-TOF分光計に検出方法を移行する予定である。 MALDI-TOF 質量分析では、イオン源はマトリックス支援レーザー脱離イオン化 (MALDI) であり、質量分析装置は飛行時間型 (TOF) 分析装置です。

研究結果は、IPA症例の明確性の向上、抗真菌療法の正確な導入、重症患者の生存予後向上に貢献するだろう。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

これは、被験者の独立した対照群および実験群からの閾値駆動型および連続応答変数の前向き研究です。 5 つの病院の集中治療室には 63 床があり、3 年間の前向き研究の間、毎年 2,292 人の潜在的に適切な重症患者を提供する予定です。

IPAが疑われる患者の場合、診断日から少なくとも2回連続で陰性結果が得られるまで、分析のためにすべての種類のサンプルが週に2回収集されます。そうでない場合、患者は集中治療室から退院します。 利用可能な場合は、診断日の 14 ～ 1 日前に採取したサンプルの保存アリコート (主に、ガラクトマンナン スクリーニングに使用される血清および BALF/ETA (気管支肺胞洗浄液/気管内吸引液)) が、ペントラキシン 3 (PTX3)、アスペルギルス qPCR に使用されます。 、および HPLC-ESI-FTICR 分析。 結果は、施設によって異なる期間で臨床医に報告されます。

対照群と実験群のサイズはほぼ等しいと予想されます。 以前の実験データと公開データに基づくと、実験室アッセイを制限する研究検出力の予想される AUC 値は 0.8 です。 Ptx3 および qPCR アスペルギルスでは、検出力が 80%、両側有意水準が 0.05 であると仮定すると、有意差を検出するには各グループのサンプル サイズが 13 で十分です。 この研究で使用された 2 番目のアッセイでは、検出力 80%、両側有意水準 0.05 を仮定すると、有意差を検出するには、平均差 4303、推定標準偏差 2500 に基づき、各グループの被験者が 7 人だけ必要となります。 t検定。 後者のアッセイに適切な閾値を適用すると、期待される AUC 値は 0.99 となり、各研究グループの被験者の最小必要数は 3 人になります。 研究者らは、グループ内の値の変動を考慮して、さらに多くの被験者（合計 90 名まで）を登録する予定です。 臨床サンプルの統計分析は、探索的データ分析用の標準ライブラリを使用して R 4.0.2 で実行されます。 記述統計は、平均、中央値、標準偏差、平均の標準誤差、および変動係数の形式で報告されます。 男性の割合と年齢の差は、等分散のウィルコクソン順位和検定を使用して評価されます。 サンプル頻度はフィッシャーの正確確率検定と比較されます。 データの正規分布 (年齢と性別) は、Shapiro-Wilk 正規性検定を使用して検定されます。 データが正規性の要件を満たさない場合、ノンパラメトリック クラスカル ウォリス検定の後に、事後ペアワイズ ウィルコクソン符号付き順位検定が続き、さらなるデータ分析が行われます。上記のすべてのテストでは、p <0.05 が統計的に有意であると見なされます。 R ライブラリのカットポイントは最適なカットオフ値を推定し、ROC の特性、特異性、感度が決定されます。 メトリクスの精度と感度と特異性の合計に関するスプライン、ガム、損失の推定値を最大化し、カットオフ値の推定には Youden インデックス法のカーネル推定値が使用されます。 偽陰性率と偽陽性率は、推定される IPA と非 IPA に基づいて対照として計算されます。

欧州癌研究治療機構/真菌症研究グループ教育研究コンソーシアム (EORTC/MSGERC) 改訂版の 2008 年コンセンサス定義に従って、宿主因子、示唆的な画像、および臨床症状の存在によって定義される IPA が疑われる患者2019年には、2023年6月1日から2025年12月31日までチェコ共和国の5つの病院センターで前向きに採用される予定です（コホート1）。 菌学的および臨床的調査は、各センターの通常の手順に従って実行されます（画像化、菌学的培養、顕微鏡による同定、および組織病理学的検査）。 組織サンプル、BALF、および/または ETA で認識される菌糸の分子検出は、アスペルギルス定量 PCR (qPCR) を使用して実行されます。 IPA 特異的急性期バイオマーカー PTX3 上昇は、BALF および/または ETA および血清市販 PTX3 イムノアッセイで分析されます。 組織生検（利用可能な場合）、尿、BC（挿管患者）、BALF、および/またはETA中の特定のアスペルギルス・シデロフォアTafC、TafB、Fc、および二次代謝産物Gtxの質量分析による同定は、HPLC/ESI-FTICRを使用して実行されます（共同PI1)。 アスペルギルス症の治療を含むその他すべての調査および治療は、各センターで定義された手順に従って、各共同申請チームの基準に基づいて行われます。 登録後、集団特性、臨床および生物学的データ、基礎疾患、病歴、生物学、画像、診断までの時間、および治療が各患者ごとに収集され、オンラインの Castor EDC (Castor の分散型臨床試験プラットフォーム、www) を使用して各センターに記録されます。 .casstoredc.com)。 ガラクトマンナン抗原、1,3-β-D-グルカン、PTX3、およびアスペルギルス qPCR アッセイの日常的な検出は、共同参加者のオストラバ公衆衛生研究所およびオストラバ大学医学部で定義された手順に従って実行されます。 HPLC/ESI-FTICR 分析は、プラハにあるチェコ共和国科学アカデミー微生物研究所によって実行されます。 アフィニティー精製カラムによる TafC 濃縮は、共同申請者のオロモウツ大学病院によって実施され、MS 分析 (HPLC/ESI-FTICR、ESI-FTICR、および MALDI-TOF) は、共同申請者である科学アカデミー微生物研究所によって実施されます。 、チェコ共和国プラハ。 最初の組織学的または陽性の菌学的標本のサンプリング日を 0 日 (D0) と定義します。 患者は、2019 EORTC/MSGERC 基準に従って、6 か月目に IPA の可能性がある、可能性がある、または証明されているとして分類されます。

研究の種類

観察的

入学 (推定)

150

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究場所

  • チェコ
    • Moravian-Silesian Region
      • Havířov、Moravian-Silesian Region、チェコ、736 01
        • 募集
        • Havířov Hospital
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Robert Bocek, MD
      • Krnov、Moravian-Silesian Region、チェコ、794 01
        • 募集
        • Krnov Hospital
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Zbyněk Vrba, MD
      • Ostrava、Moravian-Silesian Region、チェコ、708 52
        • 募集
        • University Hospital Ostrava
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Jozef Škarda, Assoc.Prof.,MD,DVM,PhD
      • Ostrava、Moravian-Silesian Region、チェコ、702 00
        • 募集
        • Public Health Institute Ostrava
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Radim Dobiáš, Mgr.,PhD
      • Ostrava、Moravian-Silesian Region、チェコ、703 00
        • 募集
        • University of Ostrava
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Lenka Kramná, Mgr.,PhD
      • Ostrava、Moravian-Silesian Region、チェコ、728 80
        • 募集
        • Municipal Hospital Ostrava
        • コンタクト：
          • Štefan Kis Pisti, MD
          • 電話番号：2656 0042059619
          • メール：aro@mnof.cz
        • 主任研究者：
          • Štefan Kis Pisti, MD
    • Olomouc Region
      • Olomouc、Olomouc Region、チェコ、779 00
        • 募集
        • University Hospital Olomouc
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Milan Raška, prof.,MD,PhD
        • 副調査官：
          • Vladimír Havlíček, prof.,Ing.,PhD

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

サンプリング方法

非確率サンプル

調査対象母集団

呼吸器症状のある重症患者（18歳以上）。

説明

包含基準:

  • 呼吸数 ≥ 30 呼吸/分
  • PaO2/FiO2比 ≤ 250
  • 多葉類が浸潤する
  • 混乱/見当識障害
  • 尿毒症（血中尿素窒素レベル≧20mg/dL）
  • 白血球増加症 (白血球数 > 12000/mL) または
  • 白血球減少症 (白血球数 < 4 x 109/L)
  • 血小板減少症（血小板数 < 100 x 109/L）
  • 高体温（深部体温 > 38 °C）
  • 低体温症（深部体温 < 36 °C）
  • 積極的な輸液蘇生を必要とする低血圧
  • 侵襲的機械換気および昇圧剤を必要とする敗血症性ショック
  • 気管支肺胞洗浄液 (BALF) および/または気管内吸引液 (ETA)

除外基準:

- PTX3、アスペルギルス qPCR、および HPLC-FTICR が実施されなかった、または抗真菌治療開始後に実施された患者

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

コホートと介入

グループ/コホート
介入・治療
入学時にIPAの疑いがある
登録時にIPAの疑いのある研究対象者はこの研究グループに含まれます。
診断テスト：早期侵襲性アスペルギルス症の次世代改善
早期侵襲性アスペルギルス症検査の次世代改良は、アスペルギルス症の新しい潜在的バイオマーカーの適合性を判断することを目的としています。
登録時に推定または証明された IPA
登録時にIPAの可能性が高い、または証明されている研究対象者は、この研究グループに含まれます。
診断テスト：早期侵襲性アスペルギルス症の次世代改善
早期侵襲性アスペルギルス症検査の次世代改良は、アスペルギルス症の新しい潜在的バイオマーカーの適合性を判断することを目的としています。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
質量分析における IPA の濃度
時間枠：31ヶ月
IPAはやがて、重症患者の組織サンプル（気管支肺胞洗浄液、気管内吸引液、呼気凝縮液、血清、尿）中で認識され、高感度質量分析法を使用して分析され、急性血清の濃度の大幅な増加と相関して特定の微生物のシデロフォアが検出されるようになるだろう。肺組織への浸潤が始まってから数時間以内に、宿主タンパク質（ペントラキシン 3）を検出します。 研究結果は、独立した対照群と実験群の被験者からの閾値駆動型および連続応答変数の前向き研究において、IPA症例の高い明確性、抗真菌療法の正確な導入、重症患者の生存予後向上に貢献するだろう。 。
31ヶ月

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University Hospital Ostrava

協力者

Municipal Hospital Ostrava
University Hospital Olomouc
University of Ostrava
Public Health Institute Ostrava
Havířov Hospital
Krnov Hospital

捜査官

  • 主任研究者：Jozef Škarda, Assoc.Prof.,MD,DVM,PhD、University Hospital Ostrava

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2023年5月31日

一次修了 (推定)

2025年12月31日

研究の完了 (推定)

2026年12月31日

試験登録日

最初に提出

2023年4月11日

QC基準を満たした最初の提出物

2023年5月5日

最初の投稿 (実際)

2023年5月16日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2023年9月7日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年9月6日

最終確認日

2023年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • EDILA
  • NU23-05-00095 (その他の助成金/資金番号：AZV, Ministry of Health of the Czech Republic)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

IPD プランの説明

個々の参加者のデータを他の研究者が利用できるようにする予定はありません。

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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