Diagnóstico temprano de aspergilosis pulmonar invasiva
En la última década se ha producido un aumento significativo de las infecciones secundarias por Aspergillus, no solo por hipersensibilidad primaria e inmunodeficiencia basadas en enfermedades oncológicas y su tratamiento, sino principalmente por un aumento de infecciones respiratorias graves (H1N1, COVID-19, infecciones bacterianas) . Esto es más evidente en pacientes críticamente enfermos cuya vida está amenazada por aspergilosis pulmonar invasiva (IPA), con más del 90 % de los casos causados por Aspergillus fumigatus. En las últimas décadas se han utilizado diversos biomarcadores con límites de uso bien conocidos (ADN de Aspergillus, galactomanano, 1,3-ß-D-glucano) para el diagnóstico precoz de la API. Sin embargo, la necesidad clínica de distinguir claramente la aparición de API de la colonización es mucho más significativa. Los biomarcadores actuales solo brindan una interpretación de "IPA probable" y el diagnóstico rara vez se confirma. Basándonos en nuestros estudios preliminares, el uso de nuevas sustancias de bajo peso molecular (metabolitos secundarios) combinadas con proteínas de fase aguda (pentraxina 3) permite una confirmación inmediata muy fiable de IPA. En muestras de tejido, líquido de lavado broncoalveolar, aspirado endotraqueal, condensado de aliento, suero y orina de pacientes en estado crítico, podremos reconocer y confirmar IPA a tiempo utilizando espectrometría de masas de alta sensibilidad que detecta sideróforos microbianos específicos en correlación con una concentración significativamente mayor de la proteína huésped de fase aguda (pentraxina 3) a las pocas horas del comienzo de la invasión del tejido pulmonar. A través de un estudio multicéntrico prospectivo, los investigadores evaluarán el beneficio de los nuevos biomarcadores en la confirmación de IPA no invasiva, mejorarán el algoritmo de diagnóstico de IPA y transferirán el método de detección a los espectrómetros MALDI-TOF ampliamente utilizados en los laboratorios clínicos de la República Checa. En la espectrometría de masas MALDI-TOF, la fuente de iones es la desorción/ionización láser asistida por matriz (MALDI) y el analizador de masas es un analizador de tiempo de vuelo (TOF).
Los resultados del estudio contribuirán a una gran claridad de los casos de API, la introducción precisa de la terapia antimicótica y un mejor pronóstico de supervivencia de los pacientes en estado crítico.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio prospectivo de variables de respuesta continuas e impulsadas por umbrales de grupos de sujetos experimentales y de control independientes. Las unidades de cuidados intensivos en los cinco hospitales incluyen 63 camas y proporcionarán 2292 pacientes en estado crítico potencialmente adecuados anualmente durante un estudio prospectivo de 3 años.
En pacientes con sospecha de API, se recogerá todo tipo de muestras dos veces por semana para su análisis desde la fecha del diagnóstico hasta obtener al menos 2 resultados negativos consecutivos, o se dará de alta al paciente en una unidad de cuidados intensivos. Si están disponibles, se utilizarán alícuotas almacenadas de muestras tomadas entre 14 y 1 días antes del día del diagnóstico (principalmente el suero y BALF/ETA (líquido de lavado broncoalveolar/aspirado endotraqueal) utilizados para la detección de galactomanano) para Pentraxin 3 (PTX3), Aspergillus qPCR y análisis HPLC-ESI-FTICR. Los resultados se informarán a los médicos en plazos variables según el centro.
Se espera que los tamaños de los grupos de control y experimental sean aproximadamente iguales. Según los datos experimentales y publicados anteriores, el valor de AUC esperado es 0,8 para el ensayo de laboratorio que limita el poder del estudio. Para Ptx3 y qPCR Aspergillus, un tamaño de muestra de 13 en cada grupo será suficiente para detectar una diferencia significativa, suponiendo una potencia del 80 % y un nivel de significación bilateral de 0,05. El segundo ensayo utilizado en el estudio requeriría solo 7 sujetos en cada grupo en función de una diferencia media de 4303 y una desviación estándar estimada de 2500 para detectar diferencias significativas suponiendo una potencia del 80 %, un nivel de significación bilateral de 0,05 y la prueba t. Cuando se aplica un umbral apropiado al último ensayo, el valor de AUC esperado es 0,99, lo que hace que el número mínimo requerido de sujetos sea 3 para cada grupo de estudio. Los investigadores esperan inscribir más sujetos (hasta un total de 90) para permitir una posible variación de los valores en los grupos. El análisis estadístico de las muestras clínicas se realizará en R 4.0.2 utilizando bibliotecas estándar para el análisis exploratorio de datos. Las estadísticas descriptivas se informarán en forma de media, mediana, desviación estándar, error estándar de la media y coeficiente de variación. Las diferencias en la proporción y la edad de los machos se evaluarán utilizando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para la igualdad de varianza. La frecuencia de muestreo se comparará con la prueba exacta de Fisher. La distribución normal de los datos (edad y sexo) se comprobará mediante la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk. Si los datos no cumplen con el requisito de normalidad, la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis será seguida por la prueba de rango con signo de Wilcoxon por pares post hoc para un análisis de datos adicional; para todas las pruebas mencionadas anteriormente, p <0,05 se considerará estadísticamente significativa. La biblioteca R cutpointr estima el valor de corte óptimo y se determinarán las características, la especificidad y la sensibilidad de ROC. Maximice las estimaciones de spline, gam y pérdida para la precisión de las métricas y una suma de sensibilidad y especificidad, y se utilizará la estimación Kernel para los métodos de índice de Youden para las estimaciones del valor de corte. Las tasas de falsos negativos y falsos positivos se calcularán como controles basados en probable IPA y no IPA.
Pacientes con sospecha de API definida por la presencia de factores del huésped, imágenes sugerentes y síntomas clínicos, según las definiciones de consenso de 2008 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer / Mycoses Study Group Education and Research Consortium (EORTC/MSGERC) revisado en 2019, serán reclutados prospectivamente en cinco centros hospitalarios de la República Checa desde el 1 de junio de 2023 hasta el 31 de diciembre de 2025 (cohorte 1). Las investigaciones micológicas y clínicas se realizarán según los procedimientos habituales en cada centro (imagenología, cultivo micológico, identificación por microscopía y examen histopatológico). La detección molecular de hifas reconocidas en muestras de tejido, BALF y/o ETA se realizará mediante PCR cuantitativa de Aspergillus (qPCR). La elevación del biomarcador PTX3 de fase aguda específico de IPA se analizará en inmunoensayos comerciales de PTX3 BALF y/o ETA y suero. La identificación por espectrometría de masas de sideróforos específicos de Aspergillus TafC, TafB, Fc y el metabolito secundario Gtx en las biopsias de tejido (si está disponible), orina, BC (paciente intubado), BALF y/o ETA se realizará mediante HPLC/ESI-FTICR ( co-PI 1). Todas las demás investigaciones y tratamientos, incluido el tratamiento de la aspergilosis, se basarán en los estándares de cada equipo cosolicitante de acuerdo con los procedimientos definidos en cada centro. Las características de la población, los datos clínicos y biológicos, las condiciones subyacentes, el historial médico, la biología, las imágenes, el tiempo hasta el diagnóstico y el tratamiento se recopilarán para cada paciente después de la inscripción y se registrarán en cada centro utilizando un Castor EDC en línea (Plataforma de ensayos clínicos descentralizados de Castor, www. .castoredc.com). La detección de rutina del antígeno de galactomanano, 1,3-β-D-glucano, PTX3 y el ensayo qPCR de Aspergillus se realizará de acuerdo con los procedimientos definidos en el Instituto de Salud Pública de Ostrava y la Facultad de Medicina de la Universidad de Ostrava. El análisis HPLC/ESI-FTICR será realizado por el Instituto de Microbiología de la Academia de Ciencias de la República Checa en Praga. El cosolicitante University Hospital Olomouc llevará a cabo el enriquecimiento de TafC mediante la columna de purificación por afinidad, y el cosolicitante Institute of Microbiology, Academy of Sciences realizará los análisis MS (HPLC/ESI-FTICR, ESI-FTICR y MALDI-TOF) , República Checa en Praga. El día de toma de la primera muestra histológica o micológica positiva se definirá como día 0 (D0). Los pacientes se clasificarán en el mes 6 con una IPA posible, probable o comprobada de acuerdo con los criterios de la EORTC/MSGERC de 2019.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Jiří Hynčica
- Número de teléfono: 2587 0042059737
- Correo electrónico: jiri.hyncica@fno.cz
Ubicaciones de estudio
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Moravian-Silesian Region
-
Havířov, Moravian-Silesian Region, Chequia, 736 01
- Reclutamiento
- Havířov Hospital
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Contacto:
- Robert Bocek, MD
- Número de teléfono: 1834 0042059649
- Correo electrónico: robert.bocek@nemhav.cz
-
Investigador principal:
- Robert Bocek, MD
-
Krnov, Moravian-Silesian Region, Chequia, 794 01
- Reclutamiento
- Krnov Hospital
-
Contacto:
- Zbyněk Vrba, MD
- Número de teléfono: 0143 0042055469
- Correo electrónico: vrba.zbynek@szzkrnov.cz
-
Investigador principal:
- Zbyněk Vrba, MD
-
Ostrava, Moravian-Silesian Region, Chequia, 708 52
- Reclutamiento
- University Hospital Ostrava
-
Contacto:
- Jiří Hynčica
- Número de teléfono: 2587 0042059737
- Correo electrónico: jiri.hyncica@fno.cz
-
Investigador principal:
- Jozef Škarda, Assoc.Prof.,MD,DVM,PhD
-
Ostrava, Moravian-Silesian Region, Chequia, 702 00
- Reclutamiento
- Public Health Institute Ostrava
-
Contacto:
- Radim Dobiáš, Mgr.,PhD
- Número de teléfono: 0239 0042059620
- Correo electrónico: radim.dobias@zuova.cz
-
Investigador principal:
- Radim Dobiáš, Mgr.,PhD
-
Ostrava, Moravian-Silesian Region, Chequia, 703 00
- Reclutamiento
- University of Ostrava
-
Contacto:
- Lenka Kramná, Mgr.,PhD
- Número de teléfono: 1741 0042055346
- Correo electrónico: lenka.kramna@osu.cz
-
Investigador principal:
- Lenka Kramná, Mgr.,PhD
-
Ostrava, Moravian-Silesian Region, Chequia, 728 80
- Reclutamiento
- Municipal Hospital Ostrava
-
Contacto:
- Štefan Kis Pisti, MD
- Número de teléfono: 2656 0042059619
- Correo electrónico: aro@mnof.cz
-
Investigador principal:
- Štefan Kis Pisti, MD
-
-
Olomouc Region
-
Olomouc, Olomouc Region, Chequia, 779 00
- Reclutamiento
- University Hospital Olomouc
-
Contacto:
- Milan Raška, prof.,MD,PhD
- Número de teléfono: 2751 0042058563
- Correo electrónico: milan.raska@upol.cz
-
Investigador principal:
- Milan Raška, prof.,MD,PhD
-
Sub-Investigador:
- Vladimír Havlíček, prof.,Ing.,PhD
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- frecuencia respiratoria ≥ 30 respiraciones/min
- Relación PaO2/FiO2 ≤ 250
- infiltrados multilobulares
- confusión/desorientación
- uremia (nivel de nitrógeno ureico en sangre ≥ 20 mg/dL)
- leucocitosis (recuento de glóbulos blancos > 12000/mL) o
- leucopenia (recuento de glóbulos blancos < 4 x 109/L)
- trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 x 109/L)
- hipertermia (temperatura central > 38 °C)
- hipotermia (temperatura central < 36 °C)
- hipotensión que requiere resucitación agresiva con líquidos
- ventilación mecánica invasiva y shock séptico que requieren vasopresores
- Líquido de lavado broncoalveolar (BALF) y/o aspirado endotraqueal (ETA)
Criterio de exclusión:
- pacientes en los que no se realizaron PTX3, Aspergillus qPCR y HPLC-FTICR o se realizaron después del inicio del tratamiento antifúngico
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Sospecha de IPA en el momento de la inscripción
Los sujetos de estudio con sospecha de IPA en el momento de la inscripción se incluirán en este grupo de estudio.
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La mejora de próxima generación de la prueba de aspergilosis invasiva temprana tiene como objetivo determinar la idoneidad de nuevos biomarcadores potenciales de aspergilosis.
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IPA probable o comprobada en el momento de la inscripción
Los sujetos de estudio con IPA probable o comprobada en el momento de la inscripción se incluirán en este grupo de estudio.
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La mejora de próxima generación de la prueba de aspergilosis invasiva temprana tiene como objetivo determinar la idoneidad de nuevos biomarcadores potenciales de aspergilosis.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentración de IPA en espectrometría de masas
Periodo de tiempo: 31 meses
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Con el tiempo, el IPA será reconocido y analizado en muestras de tejido (líquido de lavado broncoalveolar, aspirado endotraqueal, condensado de aliento, suero y orina) de pacientes en estado crítico mediante espectrometría de masas de alta sensibilidad que detecta sideróforos microbianos específicos en correlación con una concentración significativamente mayor de fase de la proteína huésped (pentraxina 3) a las pocas horas del comienzo de la invasión del tejido pulmonar.
Los resultados del estudio contribuirán a una gran claridad de los casos de IPA, la introducción precisa de la terapia antimicótica y un mejor pronóstico de supervivencia de los pacientes en estado crítico en un estudio prospectivo de umbral controlado y una variable de respuesta continua de control independiente y grupos experimentales de sujetos. .
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31 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jozef Škarda, Assoc.Prof.,MD,DVM,PhD, University Hospital Ostrava
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T, Pappas PG, Maertens J, Lortholary O, Kauffman CA, Denning DW, Patterson TF, Maschmeyer G, Bille J, Dismukes WE, Herbrecht R, Hope WW, Kibbler CC, Kullberg BJ, Marr KA, Munoz P, Odds FC, Perfect JR, Restrepo A, Ruhnke M, Segal BH, Sobel JD, Sorrell TC, Viscoli C, Wingard JR, Zaoutis T, Bennett JE; European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008 Jun 15;46(12):1813-21. doi: 10.1086/588660.
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- Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, Steinbach WJ, Baddley JW, Verweij PE, Clancy CJ, Wingard JR, Lockhart SR, Groll AH, Sorrell TC, Bassetti M, Akan H, Alexander BD, Andes D, Azoulay E, Bialek R, Bradsher RW, Bretagne S, Calandra T, Caliendo AM, Castagnola E, Cruciani M, Cuenca-Estrella M, Decker CF, Desai SR, Fisher B, Harrison T, Heussel CP, Jensen HE, Kibbler CC, Kontoyiannis DP, Kullberg BJ, Lagrou K, Lamoth F, Lehrnbecher T, Loeffler J, Lortholary O, Maertens J, Marchetti O, Marr KA, Masur H, Meis JF, Morrisey CO, Nucci M, Ostrosky-Zeichner L, Pagano L, Patterson TF, Perfect JR, Racil Z, Roilides E, Ruhnke M, Prokop CS, Shoham S, Slavin MA, Stevens DA, Thompson GR, Vazquez JA, Viscoli C, Walsh TJ, Warris A, Wheat LJ, White PL, Zaoutis TE, Pappas PG. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis. 2020 Sep 12;71(6):1367-1376. doi: 10.1093/cid/ciz1008.
- Dobias R, Jaworska P, Skopelidou V, Strakos J, Visnovska D, Kanova M, Skriba A, Lyskova P, Bartek T, Janickova I, Kozel R, Cwikova L, Vrba Z, Navratil M, Martinek J, Coufalova P, Krejci E, Ulmann V, Raska M, Stevens DA, Havlicek V. Distinguishing Invasive from Chronic Pulmonary Infections: Host Pentraxin 3 and Fungal Siderophores in Bronchoalveolar Lavage Fluids. J Fungi (Basel). 2022 Nov 12;8(11):1194. doi: 10.3390/jof8111194.
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