Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Frühzeitige Diagnose einer invasiven Lungenaspergillose

6. September 2023 aktualisiert von: University Hospital Ostrava

Im letzten Jahrzehnt kam es zu einem deutlichen Anstieg sekundärer Aspergillus-Infektionen, nicht nur aufgrund primärer Überempfindlichkeit und Immunschwäche aufgrund onkologischer Erkrankungen und ihrer Therapie, sondern vor allem aufgrund eines Anstiegs schwerer Atemwegsinfektionen (H1N1, COVID-19, bakterielle Infektionen). . Dies zeigt sich am deutlichsten bei kritisch kranken Patienten, deren Leben durch invasive pulmonale Aspergillose (IPA) bedroht ist, wobei über 90 % der Fälle durch Aspergillus fumigatus verursacht werden. In den letzten Jahrzehnten wurden verschiedene Biomarker mit bekannten Einsatzgrenzen (Aspergillus-DNA, Galactomannan, 1,3-ß-D-Glucan) zur Früherkennung von IPA eingesetzt. Die klinische Notwendigkeit, den Beginn der IPA klar von der Kolonisierung zu unterscheiden, ist jedoch viel wichtiger. Die aktuellen Biomarker liefern nur eine „wahrscheinliche IPA“-Interpretation und die Diagnose wird selten bestätigt. Basierend auf unseren Vorstudien ermöglicht der Einsatz neuer niedermolekularer Substanzen (Sekundärmetaboliten) in Kombination mit Akute-Phase-Proteinen (Pentraxin 3) einen sehr zuverlässigen Sofortnachweis von IPA. In Gewebeproben, bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit, endotrachealem Aspirat, Atemkondensat, Serum und Urin kritisch erkrankter Patienten werden wir in der Lage sein, IPA mithilfe hochempfindlicher Massenspektrometrie rechtzeitig zu erkennen und zu bestätigen, indem wir spezifische mikrobielle Siderophore in Korrelation mit einer deutlich erhöhten Konzentration nachweisen von Akute-Phase-Wirtsprotein (Pentraxin 3) innerhalb von Stunden nach Beginn der Invasion des Lungengewebes. Durch eine prospektive multizentrische Studie werden die Forscher den Nutzen neuer Biomarker bei der nicht-invasiven IPA-Bestätigung bewerten, den IPA-Diagnosealgorithmus verbessern und die Erkennungsmethode auf MALDI-TOF-Spektrometer übertragen, die in klinischen Labors in der Tschechischen Republik weit verbreitet sind. Bei der MALDI-TOF-Massenspektrometrie ist die Ionenquelle eine Matrix-unterstützte Laserdesorption/-ionisation (MALDI) und der Massenanalysator ist ein Flugzeitanalysator (TOF).

Die Studienergebnisse werden zu einer hohen Klarheit der IPA-Fälle, der präzisen Einführung einer Antimykotika-Therapie und einer besseren Überlebensprognose kritisch erkrankter Patienten beitragen.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hierbei handelt es sich um eine prospektive Studie über schwellenwertgesteuerte und kontinuierliche Antwortvariablen unabhängiger Kontroll- und Versuchsgruppen von Probanden. Die Intensivstationen in den fünf Krankenhäusern umfassen 63 Betten und werden im Rahmen einer dreijährigen prospektiven Studie jährlich 2292 potenziell geeignete Schwerkranke versorgen.

Bei Patienten mit Verdacht auf IPA werden alle Arten von Proben zweimal wöchentlich zur Analyse ab dem Datum der Diagnose entnommen, bis mindestens zwei aufeinanderfolgende negative Ergebnisse vorliegen oder der Patient von der Intensivstation entlassen wird. Falls verfügbar, werden gelagerte Aliquots von Proben, die 14 bis 1 Tage vor dem Tag der Diagnose entnommen wurden (hauptsächlich das Serum und BALF/ETA (bronchoalveoläre Lavageflüssigkeit/endotracheales Aspirat), die für das Galactomannan-Screening verwendet werden), für Pentraxin 3 (PTX3), Aspergillus qPCR verwendet und HPLC-ESI-FTICR-Analysen. Die Ergebnisse werden den Ärzten je nach Zentrum in unterschiedlichen Zeiträumen mitgeteilt.

Es wird erwartet, dass die Kontroll- und Versuchsgruppengrößen ungefähr gleich sind. Basierend auf den vorherigen experimentellen und veröffentlichten Daten beträgt der erwartete AUC-Wert 0,8 für die Aussagekraft des studienbegrenzenden Labortests. Für Ptx3 und qPCR Aspergillus reicht eine Stichprobengröße von 13 in jeder Gruppe aus, um einen signifikanten Unterschied festzustellen, unter der Annahme einer Trennschärfe von 80 % und eines zweiseitigen Signifikanzniveaus von 0,05. Der zweite in der Studie verwendete Test würde nur 7 Probanden in jeder Gruppe erfordern, basierend auf einer mittleren Differenz von 4303 und einer geschätzten Standardabweichung von 2500, um signifikante Unterschiede unter der Annahme einer Trennschärfe von 80 % und einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 zu erkennen der t-Test. Wenn ein geeigneter Schwellenwert auf den letztgenannten Test angewendet wird, beträgt der erwartete AUC-Wert 0,99, sodass die erforderliche Mindestanzahl an Probanden für jede Studiengruppe 3 beträgt. Die Forscher gehen davon aus, mehr Probanden einzuschreiben (bis zu insgesamt 90), um eine mögliche Variation der Werte in den Gruppen zu ermöglichen. Die statistische Analyse klinischer Proben wird in R 4.0.2 unter Verwendung von Standardbibliotheken für die explorative Datenanalyse durchgeführt. Beschreibende Statistiken werden in Form von Mittelwert, Median, Standardabweichung, Standardfehler des Mittelwerts und Variationskoeffizienten gemeldet. Unterschiede im männlichen Anteil und im Alter werden anhand des Wilcoxon-Rangsummentests auf gleiche Varianz ausgewertet. Die Probenhäufigkeit wird mit dem genauen Fisher-Test verglichen. Die Normalverteilung der Daten (Alter und Geschlecht) wird mit dem Shapiro-Wilk-Normalitätstest getestet. Wenn die Daten die Normalitätsanforderung nicht erfüllen, folgt auf den nichtparametrischen Kruskal-Wallis-Test der post-hoc-paarweise Wilcoxon-Signed-Rank-Test zur weiteren Datenanalyse; Für alle oben genannten Tests wird p <0,05 als statistisch signifikant angesehen. Der R-Bibliotheks-Cutpointr schätzt den optimalen Cut-Off-Wert und die ROC-Eigenschaften, -Spezifität und -Sensitivität werden bestimmt. Maximieren Sie Spline-, Gam- und Verlustschätzungen für die Genauigkeit der Metriken und eine Summe aus Sensitivität und Spezifität. Für Schätzungen der Grenzwerte werden Kernelschätzungen für Youden-Index-Methoden verwendet. Falsch-negative und falsch-positive Raten werden als Kontrollen basierend auf wahrscheinlichem IPA und Nicht-IPA berechnet.

Patienten mit Verdacht auf IPA, definiert durch das Vorhandensein von Wirtsfaktoren, suggestive Bildgebung und klinische Symptome, gemäß den 2008 überarbeiteten Konsensdefinitionen des European Organization for the Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group Education and Research Consortium (EORTC/MSGERC). im Jahr 2019 werden voraussichtlich vom 1. Juni 2023 bis zum 31. Dezember 2025 in fünf Krankenhauszentren in der Tschechischen Republik rekrutiert (Kohorte 1). Mykologische und klinische Untersuchungen werden gemäß den in jedem Zentrum üblichen Verfahren durchgeführt (Bildgebung, mykologische Kultur, Identifizierung mittels Mikroskopie und histopathologische Untersuchung). Der molekulare Nachweis von in Gewebeproben, BALF und/oder ETA erkannten Hyphen wird mittels quantitativer Aspergillus-PCR (qPCR) durchgeführt. Die Erhöhung des IPA-spezifischen Akute-Phase-Biomarkers PTX3 wird in BALF- und/oder ETA- und kommerziellen PTX3-Immunoassays im Serum analysiert. Die massenspektrometrische Identifizierung der spezifischen Aspergillus-Siderophore TafC, TafB, Fc und des sekundären Metaboliten Gtx in den Gewebebiopsien (falls verfügbar), Urin, BC (intubierter Patient), BALF und/oder ETA wird mittels HPLC/ESI-FTICR durchgeführt ( Co-PI 1). Alle anderen Untersuchungen und Behandlungen, einschließlich der Behandlung von Aspergillose, basieren auf den Standards jedes Mitantragstellerteams in Übereinstimmung mit den in jedem Zentrum festgelegten Verfahren. Bevölkerungsmerkmale, klinische und biologische Daten, Grunderkrankungen, Krankengeschichte, Biologie, Bildgebung, Zeit bis zur Diagnose und Behandlung werden für jeden Patienten nach der Registrierung erfasst und in jedem Zentrum mithilfe eines Online-Castor-EDC (Castor's Decentralized Clinical Trials Platform, www .castoredc.com). Der routinemäßige Nachweis von Galactomannan-Antigen, 1,3-β-D-Glucan, PTX3 und Aspergillus qPCR-Assay wird gemäß den Verfahren durchgeführt, die im gemeinsam teilnehmenden Public Health Institute Ostrava und der Medizinischen Fakultät der Universität Ostrava festgelegt wurden. Die HPLC/ESI-FTICR-Analyse wird vom Institut für Mikrobiologie der Akademie der Wissenschaften der Tschechischen Republik in Prag durchgeführt. Die TafC-Anreicherung mittels Affinitätsreinigungssäule wird vom Mitantragsteller des Universitätsklinikums Olomouc durchgeführt, und MS-Analysen (HPLC/ESI-FTICR, ESI-FTICR und MALDI-TOF) werden vom Mitantragsteller Institut für Mikrobiologie der Akademie der Wissenschaften durchgeführt , Tschechische Republik in Prag. Der Tag der Probenahme der ersten histologischen oder positiven mykologischen Probe wird als Tag 0 (D0) definiert. Patienten werden im 6. Monat gemäß den EORTC/MSGERC-Kriterien 2019 als Patienten mit möglicher, wahrscheinlicher oder nachgewiesener IPA eingestuft.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Geschätzt)

150

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Tschechien
    • Moravian-Silesian Region
      • Havířov, Moravian-Silesian Region, Tschechien, 736 01
        • Rekrutierung
        • Havířov Hospital
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Robert Bocek, MD
      • Krnov, Moravian-Silesian Region, Tschechien, 794 01
        • Rekrutierung
        • Krnov Hospital
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Zbyněk Vrba, MD
      • Ostrava, Moravian-Silesian Region, Tschechien, 708 52
        • Rekrutierung
        • University Hospital Ostrava
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Jozef Škarda, Assoc.Prof.,MD,DVM,PhD
      • Ostrava, Moravian-Silesian Region, Tschechien, 702 00
        • Rekrutierung
        • Public Health Institute Ostrava
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Radim Dobiáš, Mgr.,PhD
      • Ostrava, Moravian-Silesian Region, Tschechien, 703 00
        • Rekrutierung
        • University of Ostrava
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Lenka Kramná, Mgr.,PhD
      • Ostrava, Moravian-Silesian Region, Tschechien, 728 80
        • Rekrutierung
        • Municipal Hospital Ostrava
        • Kontakt:
          • Štefan Kis Pisti, MD
          • Telefonnummer: 2656 0042059619
          • E-Mail: aro@mnof.cz
        • Hauptermittler:
          • Štefan Kis Pisti, MD
    • Olomouc Region
      • Olomouc, Olomouc Region, Tschechien, 779 00
        • Rekrutierung
        • University Hospital Olomouc
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Milan Raška, prof.,MD,PhD
        • Unterermittler:
          • Vladimír Havlíček, prof.,Ing.,PhD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Schwerkranke Patienten (>18 Jahre) mit Atemwegsbeschwerden.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Atemfrequenz ≥ 30 Atemzüge/min
  • PaO2/FiO2-Verhältnis ≤ 250
  • multilobäre Infiltrate
  • Verwirrung/Desorientierung
  • Urämie (Blut-Harnstoff-Stickstoffspiegel ≥ 20 mg/dl)
  • Leukozytose (Anzahl weißer Blutkörperchen > 12000/ml) oder
  • Leukopenie (Anzahl weißer Blutkörperchen < 4 x 109/l)
  • Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100 x 109/l)
  • Hyperthermie (Kerntemperatur > 38 °C)
  • Unterkühlung (Kerntemperatur < 36 °C)
  • Hypotonie, die eine aggressive Flüssigkeitsbeatmung erfordert
  • invasive mechanische Beatmung und septischer Schock, die Vasopressoren erfordern
  • Bronchoalveoläre Lavageflüssigkeit (BALF) und/oder endotracheales Aspirat (ETA)

Ausschlusskriterien:

- Patienten, bei denen PTX3, Aspergillus qPCR und HPLC-FTICR nicht oder erst nach Beginn der antimykotischen Behandlung durchgeführt wurden

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Intervention / Behandlung
Verdacht auf IPA bei der Einschreibung
Studienteilnehmer mit Verdacht auf IPA bei der Einschreibung werden in diese Studiengruppe aufgenommen.
Diagnosetest: Verbesserung der frühen invasiven Aspergillose der nächsten Generation
Die Weiterentwicklung des Tests auf frühinvasive Aspergillose der nächsten Generation soll die Eignung neuer potenzieller Biomarker für Aspergillose bestimmen.
Wahrscheinlicher oder nachgewiesener IPA bei der Einschreibung
Studienteilnehmer mit wahrscheinlicher oder nachgewiesener IPA bei der Einschreibung werden in diese Studiengruppe aufgenommen.
Diagnosetest: Verbesserung der frühen invasiven Aspergillose der nächsten Generation
Die Weiterentwicklung des Tests auf frühinvasive Aspergillose der nächsten Generation soll die Eignung neuer potenzieller Biomarker für Aspergillose bestimmen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Konzentration von IPA auf Massenspektrometrie
Zeitfenster: 31 Monate
IPA wird rechtzeitig in Gewebeproben (bronchoalveoläre Lavageflüssigkeit, endotracheales Aspirat, Atemkondensat, Serum und Urin) von kritisch kranken Patienten mithilfe hochempfindlicher Massenspektrometrie erkannt und analysiert, wobei spezifische mikrobielle Siderophore in Korrelation mit einer signifikant erhöhten Konzentration von Akut-Siderophoren nachgewiesen werden. Phase Wirtsprotein (Pentraxin 3) innerhalb von Stunden nach Beginn der Invasion des Lungengewebes. Die Studienergebnisse werden zu einer hohen Klarheit der IPA-Fälle, der genauen Einführung einer antimykotischen Therapie und einer besseren Überlebensprognose kritisch kranker Patienten in einer prospektiven Studie mit schwellengesteuerter und kontinuierlicher Antwortvariable aus unabhängigen Kontroll- und Versuchsgruppen von Probanden beitragen .
31 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University Hospital Ostrava

Mitarbeiter

Municipal Hospital Ostrava
University Hospital Olomouc
University of Ostrava
Public Health Institute Ostrava
Havířov Hospital
Krnov Hospital

Ermittler

  • Hauptermittler: Jozef Škarda, Assoc.Prof.,MD,DVM,PhD, University Hospital Ostrava

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

31. Mai 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

11. April 2023

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. Mai 2023

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

16. Mai 2023

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

7. September 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. September 2023

Zuletzt verifiziert

1. September 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • EDILA
  • NU23-05-00095 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: AZV, Ministry of Health of the Czech Republic)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Es ist nicht geplant, einzelne Teilnehmerdaten anderen Forschern zur Verfügung zu stellen.

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Abonnieren