Diagnóstico Precoce de Aspergilose Pulmonar Invasiva
A última década assistiu a um aumento significativo de infecções secundárias por Aspergillus, não apenas devido à hipersensibilidade primária e imunodeficiência baseada em doenças oncológicas e sua terapia, mas principalmente devido ao aumento de infecções respiratórias graves (H1N1, COVID-19, infecções bacterianas) . Isso é mais evidente em pacientes gravemente enfermos cuja vida está ameaçada pela aspergilose pulmonar invasiva (IPA), com mais de 90% dos casos sendo causados por Aspergillus fumigatus. Nas últimas décadas, vários biomarcadores com limites de uso bem conhecidos (Aspergillus DNA, galactomanana, 1,3-ß-D-glucana) têm sido utilizados para o diagnóstico precoce da API. No entanto, a necessidade clínica de distinguir claramente o início da API da colonização é muito mais significativa. Os biomarcadores atuais fornecem apenas a interpretação "provável IPA" e o diagnóstico raramente é confirmado. Com base em nossos estudos preliminares, o uso de novas substâncias de baixo peso molecular (metabólitos secundários) combinadas com proteínas de fase aguda (pentraxina 3) permite uma confirmação imediata muito confiável da IPA. Em amostras de tecido, fluido de lavagem broncoalveolar, aspirado endotraqueal, condensado de respiração, soro e urina de pacientes gravemente enfermos, seremos capazes de reconhecer e confirmar IPA a tempo usando espectrometria de massa altamente sensível, detectando sideróforos microbianos específicos em correlação com uma concentração significativamente aumentada da proteína hospedeira de fase aguda (pentraxina 3) horas após o início da invasão do tecido pulmonar. Por meio de um estudo prospectivo multicêntrico, os pesquisadores avaliarão o benefício de novos biomarcadores na confirmação não invasiva da IPA, melhorarão o algoritmo de diagnóstico da IPA e transferirão o método de detecção para espectrômetros MALDI-TOF amplamente utilizados em laboratórios clínicos na República Tcheca. Na espectrometria de massa MALDI-TOF, a fonte de íons é a dessorção/ionização a laser assistida por matriz (MALDI) e o analisador de massa é um analisador de tempo de voo (TOF).
Os resultados do estudo contribuirão para uma maior clareza dos casos de API, a introdução precisa da terapia antifúngica e um melhor prognóstico de sobrevida de pacientes gravemente enfermos.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo prospectivo de variáveis de resposta contínua e controladas por limiar de controle independente e grupos experimentais de sujeitos. As unidades de terapia intensiva nos cinco hospitais incluem 63 leitos e fornecerão 2.292 pacientes críticos potencialmente adequados anualmente durante um estudo prospectivo de 3 anos.
Em pacientes com suspeita de API, todos os tipos de amostras serão coletadas duas vezes por semana para análise a partir da data do diagnóstico até que pelo menos 2 resultados negativos consecutivos sejam obtidos, ou o paciente receberá alta de uma unidade de terapia intensiva. Se disponível, alíquotas armazenadas de amostras coletadas 14 - 1 dias antes do dia do diagnóstico (principalmente o soro e BALF/ETA (fluido de lavagem broncoalveolar/aspirado endotraqueal) usado para triagem de galactomanana) serão usadas para Pentraxina 3 (PTX3), Aspergillus qPCR , e análises HPLC-ESI-FTICR. Os resultados serão relatados aos médicos em prazos variáveis, dependendo do centro.
Espera-se que os tamanhos dos grupos controle e experimental sejam aproximadamente iguais. Com base nos dados experimentais e publicados anteriores, o valor AUC esperado é de 0,8 para o poder do ensaio laboratorial limitante do estudo. Para Ptx3 e qPCR Aspergillus, um tamanho de amostra de 13 em cada grupo será suficiente para detectar uma diferença significativa, assumindo um poder de 80% e um nível de significância bilateral de 0,05. O segundo ensaio usado no estudo exigiria apenas 7 indivíduos em cada grupo com base em uma diferença média de 4303 e um desvio padrão estimado de 2500 para detectar diferenças significativas assumindo o poder de 80%, um nível de significância bilateral de 0,05 e o teste t. Quando um limite apropriado é aplicado ao último ensaio, o valor AUC esperado é 0,99, tornando assim o número mínimo necessário de indivíduos para 3 para cada grupo de estudo. Os investigadores esperam inscrever mais sujeitos (até um total de 90) para permitir uma possível variação dos valores nos grupos. A análise estatística para amostras clínicas será realizada em R 4.0.2 usando bibliotecas padrão para análise exploratória de dados. As estatísticas descritivas serão relatadas na forma de média, mediana, desvio padrão, erro padrão da média e coeficiente de variação. Diferenças na proporção masculina e idade serão avaliadas usando o teste Wilcoxon rank-sum para variância igual. A frequência das amostras será comparada com o teste exato de Fisher. A distribuição normal dos dados (idade e sexo) será testada por meio do teste de normalidade de Shapiro-Wilk. Se os dados não atenderem ao requisito de normalidade, o teste não paramétrico de Kruskal-Wallis será seguido pelo teste post hoc pairwise Wilcoxon dos postos sinalizados para posterior análise dos dados; para todos os testes citados acima, p<0,05 será considerado estatisticamente significativo. O ponto de corte da biblioteca R estima o valor de corte ideal e as características, especificidade e sensibilidade do ROC serão determinadas. Maximize as estimativas de spline, gam e perda para precisão de métricas e uma soma de sensibilidade e especificidade, e a estimativa de Kernel para métodos de índice de Youden será usada para estimativas de valor de corte. As taxas de falso-negativo e falso-positivo serão calculadas como controles com base em IPA provável e não-IPA.
Pacientes com suspeita de API definida pela presença de fatores do hospedeiro, imagens sugestivas e sintomas clínicos, de acordo com as definições de consenso de 2008 da Organização Europeia para a Pesquisa e Tratamento do Câncer/Micoses Study Group Education and Research Consortium (EORTC/MSGERC) revisado em 2019, serão recrutados prospectivamente em cinco centros hospitalares na República Tcheca de 1º de junho de 2023 a 31 de dezembro de 2025 (Coorte 1). As investigações micológicas e clínicas serão realizadas de acordo com os procedimentos usuais em cada centro (imagem, cultura micológica, identificação por microscopia e exame histopatológico). A detecção molecular de hifas reconhecidas em amostras de tecido, BALF e/ou ETA será realizada por PCR quantitativo de Aspergillus (qPCR). A elevação do biomarcador PTX3 de fase aguda específico para IPA será analisada em imunoensaios BALF e/ou ETA e PTX3 sérico comercial. A identificação por espectrometria de massa de sideróforos específicos de Aspergillus TafC, TafB, Fc e metabólito secundário Gtx nas biópsias de tecido (se disponível), urina, BC (paciente intubado), BALF e/ou ETA será realizada usando HPLC/ESI-FTICR ( co-PI 1). Todas as outras investigações e tratamentos, incluindo o tratamento para aspergilose, serão baseados nas normas de cada equipa co-requerente de acordo com os procedimentos definidos em cada centro. Características da população, dados clínicos e biológicos, condições subjacentes, histórico médico, biologia, imagem, tempo para diagnóstico e tratamento serão coletados para cada paciente após a inscrição e registrados em cada centro usando um Castor EDC on-line (Castor's Decentralized Clinical Trials Platform, www. .castoredc.com). A detecção de rotina do antígeno galactomanano, 1,3-β-D-glucano, PTX3 e ensaio Aspergillus qPCR será realizada de acordo com os procedimentos definidos no co-participante Instituto de Saúde Pública Ostrava e Faculdade de Medicina da Universidade de Ostrava. A análise HPLC/ESI-FTICR será realizada pelo Instituto de Microbiologia, Academia de Ciências da República Tcheca em Praga. O enriquecimento de TafC por coluna de purificação por afinidade será realizado pelo co-requerente University Hospital Olomouc, e as análises de MS (HPLC/ESI-FTICR, ESI-FTICR e MALDI-TOF) serão realizadas pelo co-requerente Instituto de Microbiologia, Academia de Ciências , República Tcheca em Praga. O dia da coleta da primeira amostra histológica ou micológica positiva será definido como dia 0 (D0). Os pacientes serão classificados no mês 6 como tendo uma IPA possível, provável ou comprovada de acordo com os critérios EORTC/MSGERC de 2019.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Jiří Hynčica
- Número de telefone: 2587 0042059737
- E-mail: jiri.hyncica@fno.cz
Locais de estudo
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Moravian-Silesian Region
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Havířov, Moravian-Silesian Region, Tcheca, 736 01
- Recrutamento
- Havířov Hospital
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Contato:
- Robert Bocek, MD
- Número de telefone: 1834 0042059649
- E-mail: robert.bocek@nemhav.cz
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Investigador principal:
- Robert Bocek, MD
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Krnov, Moravian-Silesian Region, Tcheca, 794 01
- Recrutamento
- Krnov Hospital
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Contato:
- Zbyněk Vrba, MD
- Número de telefone: 0143 0042055469
- E-mail: vrba.zbynek@szzkrnov.cz
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Investigador principal:
- Zbyněk Vrba, MD
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Ostrava, Moravian-Silesian Region, Tcheca, 708 52
- Recrutamento
- University Hospital Ostrava
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Contato:
- Jiří Hynčica
- Número de telefone: 2587 0042059737
- E-mail: jiri.hyncica@fno.cz
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Investigador principal:
- Jozef Škarda, Assoc.Prof.,MD,DVM,PhD
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Ostrava, Moravian-Silesian Region, Tcheca, 702 00
- Recrutamento
- Public Health Institute Ostrava
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Contato:
- Radim Dobiáš, Mgr.,PhD
- Número de telefone: 0239 0042059620
- E-mail: radim.dobias@zuova.cz
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Investigador principal:
- Radim Dobiáš, Mgr.,PhD
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Ostrava, Moravian-Silesian Region, Tcheca, 703 00
- Recrutamento
- University of Ostrava
-
Contato:
- Lenka Kramná, Mgr.,PhD
- Número de telefone: 1741 0042055346
- E-mail: lenka.kramna@osu.cz
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Investigador principal:
- Lenka Kramná, Mgr.,PhD
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Ostrava, Moravian-Silesian Region, Tcheca, 728 80
- Recrutamento
- Municipal Hospital Ostrava
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Contato:
- Štefan Kis Pisti, MD
- Número de telefone: 2656 0042059619
- E-mail: aro@mnof.cz
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Investigador principal:
- Štefan Kis Pisti, MD
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Olomouc Region
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Olomouc, Olomouc Region, Tcheca, 779 00
- Recrutamento
- University Hospital Olomouc
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Contato:
- Milan Raška, prof.,MD,PhD
- Número de telefone: 2751 0042058563
- E-mail: milan.raska@upol.cz
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Investigador principal:
- Milan Raška, prof.,MD,PhD
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Subinvestigador:
- Vladimír Havlíček, prof.,Ing.,PhD
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- frequência respiratória ≥ 30 respirações/min
- Relação PaO2/FiO2 ≤ 250
- infiltrados multilobares
- confusão/desorientação
- uremia (nível de nitrogênio ureico no sangue ≥ 20mg/dL)
- leucocitose (contagem de glóbulos brancos > 12.000/mL) ou
- leucopenia (contagem de glóbulos brancos < 4 x 109/L)
- trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100 x 109/L)
- hipertermia (temperatura central > 38 °C)
- hipotermia (temperatura central < 36 °C)
- hipotensão requerendo ressuscitação volêmica agressiva
- ventilação mecânica invasiva e choque séptico com necessidade de vasopressores
- Líquido de Lavagem Broncoalveolar (BALF) e/ou Aspirado Endotraqueal (ETA)
Critério de exclusão:
- pacientes nos quais PTX3, Aspergillus qPCR e HPLC-FTICR não foram realizados ou foram realizados após o início do tratamento antifúngico
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Suspeita de IPA na inscrição
Os sujeitos do estudo com suspeita de IPA na inscrição serão incluídos neste grupo de estudo.
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A melhoria da próxima geração do teste de aspergilose invasiva precoce destina-se a determinar a adequação de novos biomarcadores potenciais de aspergilose.
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IPA provável ou comprovada na inscrição
Os sujeitos do estudo com IPA provável ou comprovada na inscrição serão incluídos neste grupo de estudo.
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A melhoria da próxima geração do teste de aspergilose invasiva precoce destina-se a determinar a adequação de novos biomarcadores potenciais de aspergilose.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Concentração de IPA em espectrometria de massa
Prazo: 31 meses
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IPA no tempo será reconhecido e analisado em amostras de tecido (fluido de lavagem broncoalveolar, aspirado endotraqueal, condensado de respiração, soro e urina) de pacientes gravemente enfermos usando espectrometria de massa altamente sensível detectando sideróforos microbianos específicos em correlação com uma concentração significativamente aumentada de aguda- proteína hospedeira de fase (pentraxina 3) horas após o início da invasão do tecido pulmonar.
Os resultados do estudo contribuirão para uma alta clareza dos casos de IPA, a introdução precisa da terapia antifúngica e um melhor prognóstico de sobrevida de pacientes gravemente enfermos em um estudo prospectivo de limiar conduzido e uma variável de resposta contínua de controle independente e grupos experimentais de sujeitos .
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31 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jozef Škarda, Assoc.Prof.,MD,DVM,PhD, University Hospital Ostrava
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T, Pappas PG, Maertens J, Lortholary O, Kauffman CA, Denning DW, Patterson TF, Maschmeyer G, Bille J, Dismukes WE, Herbrecht R, Hope WW, Kibbler CC, Kullberg BJ, Marr KA, Munoz P, Odds FC, Perfect JR, Restrepo A, Ruhnke M, Segal BH, Sobel JD, Sorrell TC, Viscoli C, Wingard JR, Zaoutis T, Bennett JE; European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008 Jun 15;46(12):1813-21. doi: 10.1086/588660.
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- Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, Steinbach WJ, Baddley JW, Verweij PE, Clancy CJ, Wingard JR, Lockhart SR, Groll AH, Sorrell TC, Bassetti M, Akan H, Alexander BD, Andes D, Azoulay E, Bialek R, Bradsher RW, Bretagne S, Calandra T, Caliendo AM, Castagnola E, Cruciani M, Cuenca-Estrella M, Decker CF, Desai SR, Fisher B, Harrison T, Heussel CP, Jensen HE, Kibbler CC, Kontoyiannis DP, Kullberg BJ, Lagrou K, Lamoth F, Lehrnbecher T, Loeffler J, Lortholary O, Maertens J, Marchetti O, Marr KA, Masur H, Meis JF, Morrisey CO, Nucci M, Ostrosky-Zeichner L, Pagano L, Patterson TF, Perfect JR, Racil Z, Roilides E, Ruhnke M, Prokop CS, Shoham S, Slavin MA, Stevens DA, Thompson GR, Vazquez JA, Viscoli C, Walsh TJ, Warris A, Wheat LJ, White PL, Zaoutis TE, Pappas PG. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis. 2020 Sep 12;71(6):1367-1376. doi: 10.1093/cid/ciz1008.
- Dobias R, Jaworska P, Skopelidou V, Strakos J, Visnovska D, Kanova M, Skriba A, Lyskova P, Bartek T, Janickova I, Kozel R, Cwikova L, Vrba Z, Navratil M, Martinek J, Coufalova P, Krejci E, Ulmann V, Raska M, Stevens DA, Havlicek V. Distinguishing Invasive from Chronic Pulmonary Infections: Host Pentraxin 3 and Fungal Siderophores in Bronchoalveolar Lavage Fluids. J Fungi (Basel). 2022 Nov 12;8(11):1194. doi: 10.3390/jof8111194.
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