Diagnosi precoce dell'aspergillosi polmonare invasiva
L'ultimo decennio ha visto un aumento significativo delle infezioni secondarie da Aspergillus, non solo a causa di ipersensibilità primaria e immunodeficienza basata su malattie oncologiche e loro terapia, ma principalmente a causa di un aumento delle infezioni respiratorie gravi (H1N1, COVID-19, infezioni batteriche) . Ciò è più evidente nei pazienti in condizioni critiche la cui vita è minacciata dall'aspergillosi polmonare invasiva (IPA), con oltre il 90% dei casi causati da Aspergillus fumigatus. Negli ultimi decenni, vari biomarcatori con ben noti limiti di utilizzo (Aspergillus DNA, galattomannano, 1,3-ß-D-glucano) sono stati utilizzati per la diagnosi precoce dell'IPA. Tuttavia, la necessità clinica di distinguere chiaramente l'insorgenza di IPA dalla colonizzazione è molto più significativa. Gli attuali biomarcatori forniscono solo un'interpretazione "probabile IPA" e la diagnosi è raramente confermata. Sulla base di nostri studi preliminari, l'utilizzo di nuove sostanze a basso peso molecolare (metaboliti secondari) in combinazione con proteine della fase acuta (pentraxina 3) consente una conferma immediata molto attendibile dell'IPA. In campioni di tessuto, fluido di lavaggio broncoalveolare, aspirato endotracheale, condensato respiratorio, siero e urina di pazienti critici, saremo in grado di riconoscere e confermare l'IPA nel tempo utilizzando la spettrometria di massa altamente sensibile rilevando specifici siderofori microbici in correlazione con una concentrazione significativamente aumentata della proteina ospite della fase acuta (pentraxina 3) entro poche ore dall'inizio dell'invasione del tessuto polmonare. Attraverso uno studio multicentrico prospettico, i ricercatori valuteranno il vantaggio di nuovi biomarcatori nella conferma IPA non invasiva, miglioreranno l'algoritmo diagnostico IPA e trasferiranno il metodo di rilevamento agli spettrometri MALDI-TOF ampiamente utilizzati nei laboratori clinici nella Repubblica ceca. Nella spettrometria di massa MALDI-TOF, la sorgente ionica è il desorbimento/ionizzazione laser assistito da matrice (MALDI) e l'analizzatore di massa è un analizzatore del tempo di volo (TOF).
I risultati dello studio contribuiranno a un'elevata chiarezza dei casi di IPA, all'introduzione accurata della terapia antifungina e a una migliore prognosi di sopravvivenza dei pazienti critici.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio prospettico delle variabili di risposta guidate dalla soglia e continue da gruppi di soggetti di controllo indipendenti e sperimentali. Le unità di terapia intensiva nei cinque ospedali comprendono 63 posti letto e forniranno 2292 soggetti in condizioni critiche potenzialmente idonei all'anno durante uno studio prospettico di 3 anni.
Nei pazienti con sospetta IPA, tutti i tipi di campioni verranno raccolti due volte a settimana per l'analisi dalla data della diagnosi fino all'ottenimento di almeno 2 risultati negativi consecutivi, oppure il paziente verrà dimesso da un'unità di terapia intensiva. Se disponibili, le aliquote conservate dei campioni prelevati 14-1 giorni prima del giorno della diagnosi (principalmente il siero e BALF/ETA (liquido di lavaggio broncoalveolare/aspirato endotracheale) utilizzati per lo screening del galattomannano) verranno utilizzate per Pentraxin 3 (PTX3), Aspergillus qPCR e analisi HPLC-ESI-FTICR. I risultati verranno comunicati ai medici in tempi variabili a seconda del centro.
Le dimensioni del gruppo di controllo e sperimentale dovrebbero essere approssimativamente uguali. Sulla base dei precedenti dati sperimentali e pubblicati, il valore AUC atteso è 0,8 per il potere del test di laboratorio limitante dello studio. Per Ptx3 e qPCR Aspergillus, una dimensione del campione di 13 in ciascun gruppo sarà sufficiente per rilevare una differenza significativa, assumendo una potenza dell'80% e un livello di significatività bilaterale di 0,05. Il secondo test utilizzato nello studio richiederebbe solo 7 soggetti in ciascun gruppo sulla base di una differenza media di 4303 e una deviazione standard stimata di 2500 per rilevare differenze significative assumendo la potenza dell'80%, un livello di significatività bilaterale di 0,05 e il test t. Quando a quest'ultimo dosaggio viene applicata una soglia appropriata, il valore AUC atteso è 0,99, portando così il numero minimo richiesto di soggetti a 3 per ciascun gruppo di studio. Gli investigatori prevedono di arruolare più soggetti (fino a un totale di 90) per consentire una possibile variazione dei valori nei gruppi. L'analisi statistica per i campioni clinici verrà eseguita in R 4.0.2 utilizzando librerie standard per l'analisi esplorativa dei dati. Le statistiche descrittive saranno riportate sotto forma di media, mediana, deviazione standard, errore standard della media e coefficiente di variazione. Le differenze nella proporzione maschile e nell'età saranno valutate utilizzando il test della somma dei ranghi di Wilcoxon per la varianza uguale. La frequenza dei campioni sarà confrontata con il test esatto di Fisher. La distribuzione normale dei dati (età e sesso) sarà testata utilizzando il test di normalità di Shapiro-Wilk. Se i dati non soddisfano il requisito di normalità, il test di Kruskal-Wallis non parametrico sarà seguito dal test dei ranghi con segno di Wilcoxon a coppie post hoc per un'ulteriore analisi dei dati; per tutti i suddetti test sarà considerato statisticamente significativo p<0.05. R libreria cutpointr stima il valore di cut-off ottimale e verranno determinate le caratteristiche, la specificità e la sensibilità del ROC. Massimizza le stime di spline, gam e perdita per l'accuratezza delle metriche e una somma di sensibilità e specificità e la stima del kernel per i metodi dell'indice Youden verranno utilizzati per le stime del valore di cut-off. I tassi di falsi negativi e falsi positivi saranno calcolati come controlli basati su probabile IPA e non IPA.
Pazienti con sospetta IPA definita dalla presenza di fattori dell'ospite, immagini suggestive e sintomi clinici, secondo le definizioni di consenso del 2008 dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro / Mycoses Study Group Education and Research Consortium (EORTC/MSGERC) riviste nel 2019, sarà assunto in modo prospettico in cinque centri ospedalieri nella Repubblica Ceca dal 1 giugno 2023 al 31 dicembre 2025 (Coorte 1). Le indagini micologiche e cliniche saranno eseguite secondo le consuete procedure in ciascun centro (imaging, coltura micologica, identificazione mediante microscopia ed esame istopatologico). Il rilevamento molecolare delle ife riconosciute nei campioni di tessuto, BALF e/o ETA sarà eseguito utilizzando la PCR quantitativa di Aspergillus (qPCR). L'elevazione del biomarcatore di fase acuta PTX3 specifico per l'IPA sarà analizzata in BALF e/o ETA e immunodosaggi PTX3 sierici commerciali. L'identificazione mediante spettrometria di massa di specifici Aspergillus siderophores TafC, TafB, Fc e del metabolita secondario Gtx nelle biopsie tissutali (se disponibili), nelle urine, BC (paziente intubato), BALF e/o ETA sarà eseguita utilizzando HPLC/ESI-FTICR ( coPI 1). Tutte le altre indagini e trattamenti, compreso il trattamento per l'aspergillosi, saranno basati sugli standard di ciascun team co-richiedente in conformità con le procedure definite in ciascun centro. Le caratteristiche della popolazione, i dati clinici e biologici, le condizioni sottostanti, la storia medica, la biologia, l'imaging, il tempo alla diagnosi e il trattamento saranno raccolti per ciascun paziente dopo l'arruolamento e registrati in ciascun centro utilizzando un Castor EDC online (Piattaforma decentralizzata di studi clinici di Castor, www. .castoredc.com). Il rilevamento di routine dell'antigene galattomannano, 1,3-β-D-glucano, PTX3 e Aspergillus qPCR sarà eseguito in conformità con le procedure definite nel co-partecipante Istituto di sanità pubblica di Ostrava e Facoltà di Medicina, Università di Ostrava. L'analisi HPLC/ESI-FTICR sarà eseguita dall'Istituto di Microbiologia, Accademia delle Scienze della Repubblica Ceca a Praga. L'arricchimento di TafC mediante colonna di purificazione per affinità sarà eseguito dal co-candidato University Hospital Olomouc e le analisi MS (HPLC/ESI-FTICR, ESI-FTICR e MALDI-TOF) saranno eseguite dal co-candidato Institute of Microbiology, Academy of Sciences , Repubblica Ceca a Praga. Il giorno del prelievo del primo campione istologico o micologico positivo sarà definito come giorno 0 (D0). I pazienti saranno classificati al mese 6 come aventi un IPA possibile, probabile o comprovato secondo i criteri EORTC/MSGERC 2019.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Jiří Hynčica
- Numero di telefono: 2587 0042059737
- Email: jiri.hyncica@fno.cz
Luoghi di studio
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Moravian-Silesian Region
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Havířov, Moravian-Silesian Region, Cechia, 736 01
- Reclutamento
- Havířov Hospital
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Contatto:
- Robert Bocek, MD
- Numero di telefono: 1834 0042059649
- Email: robert.bocek@nemhav.cz
-
Investigatore principale:
- Robert Bocek, MD
-
Krnov, Moravian-Silesian Region, Cechia, 794 01
- Reclutamento
- Krnov Hospital
-
Contatto:
- Zbyněk Vrba, MD
- Numero di telefono: 0143 0042055469
- Email: vrba.zbynek@szzkrnov.cz
-
Investigatore principale:
- Zbyněk Vrba, MD
-
Ostrava, Moravian-Silesian Region, Cechia, 708 52
- Reclutamento
- University Hospital Ostrava
-
Contatto:
- Jiří Hynčica
- Numero di telefono: 2587 0042059737
- Email: jiri.hyncica@fno.cz
-
Investigatore principale:
- Jozef Škarda, Assoc.Prof.,MD,DVM,PhD
-
Ostrava, Moravian-Silesian Region, Cechia, 702 00
- Reclutamento
- Public Health Institute Ostrava
-
Contatto:
- Radim Dobiáš, Mgr.,PhD
- Numero di telefono: 0239 0042059620
- Email: radim.dobias@zuova.cz
-
Investigatore principale:
- Radim Dobiáš, Mgr.,PhD
-
Ostrava, Moravian-Silesian Region, Cechia, 703 00
- Reclutamento
- University of Ostrava
-
Contatto:
- Lenka Kramná, Mgr.,PhD
- Numero di telefono: 1741 0042055346
- Email: lenka.kramna@osu.cz
-
Investigatore principale:
- Lenka Kramná, Mgr.,PhD
-
Ostrava, Moravian-Silesian Region, Cechia, 728 80
- Reclutamento
- Municipal Hospital Ostrava
-
Contatto:
- Štefan Kis Pisti, MD
- Numero di telefono: 2656 0042059619
- Email: aro@mnof.cz
-
Investigatore principale:
- Štefan Kis Pisti, MD
-
-
Olomouc Region
-
Olomouc, Olomouc Region, Cechia, 779 00
- Reclutamento
- University Hospital Olomouc
-
Contatto:
- Milan Raška, prof.,MD,PhD
- Numero di telefono: 2751 0042058563
- Email: milan.raska@upol.cz
-
Investigatore principale:
- Milan Raška, prof.,MD,PhD
-
Sub-investigatore:
- Vladimír Havlíček, prof.,Ing.,PhD
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- frequenza respiratoria ≥ 30 respiri/min
- Rapporto PaO2/FiO2 ≤ 250
- infiltrati multilobari
- confusione/disorientamento
- uremia (livello di azoto ureico nel sangue ≥ 20 mg/dL)
- leucocitosi (conta dei globuli bianchi > 12000/mL) o
- leucopenia (conta dei globuli bianchi < 4 x 109/L)
- trombocitopenia (conta piastrinica < 100 x 109/L)
- ipertermia (temperatura interna > 38 °C)
- ipotermia (temperatura interna < 36 °C)
- ipotensione che richiede una rianimazione fluida aggressiva
- ventilazione meccanica invasiva e shock settico che richiedono vasopressori
- Fluido di lavaggio broncoalveolare (BALF) e/o aspirato endotracheale (ETA)
Criteri di esclusione:
- pazienti in cui PTX3, Aspergillus qPCR e HPLC-FTICR non sono stati eseguiti o sono stati eseguiti dopo l'inizio del trattamento antimicotico
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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Sospetto di IPA al momento dell'iscrizione
I soggetti dello studio con sospetto di IPA all'arruolamento saranno inclusi in questo gruppo di studio.
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Il miglioramento di nuova generazione del test dell'aspergillosi invasiva precoce ha lo scopo di determinare l'idoneità di nuovi potenziali biomarcatori dell'aspergillosi.
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IPA probabile o provata all'atto dell'iscrizione
I soggetti dello studio con probabile o comprovata IPA all'arruolamento saranno inclusi in questo gruppo di studio.
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Il miglioramento di nuova generazione del test dell'aspergillosi invasiva precoce ha lo scopo di determinare l'idoneità di nuovi potenziali biomarcatori dell'aspergillosi.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Concentrazione di IPA sulla spettrometria di massa
Lasso di tempo: 31 mesi
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L'IPA nel tempo sarà riconosciuto e analizzato in campioni di tessuto (liquido di lavaggio broncoalveolare, aspirato endotracheale, condensato del respiro, siero e urina) di pazienti critici mediante spettrometria di massa altamente sensibile che rileva specifici siderofori microbici in correlazione con una concentrazione significativamente aumentata di proteina ospite di fase (pentraxin 3) entro poche ore dall'inizio dell'invasione del tessuto polmonare.
I risultati dello studio contribuiranno a un'elevata chiarezza dei casi di IPA, all'introduzione accurata della terapia antifungina e a una migliore prognosi di sopravvivenza dei pazienti critici in uno studio prospettico di soglia guidata e una risposta continua variabile da controllo indipendente e gruppi sperimentali di soggetti .
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31 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Jozef Škarda, Assoc.Prof.,MD,DVM,PhD, University Hospital Ostrava
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T, Pappas PG, Maertens J, Lortholary O, Kauffman CA, Denning DW, Patterson TF, Maschmeyer G, Bille J, Dismukes WE, Herbrecht R, Hope WW, Kibbler CC, Kullberg BJ, Marr KA, Munoz P, Odds FC, Perfect JR, Restrepo A, Ruhnke M, Segal BH, Sobel JD, Sorrell TC, Viscoli C, Wingard JR, Zaoutis T, Bennett JE; European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008 Jun 15;46(12):1813-21. doi: 10.1086/588660.
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- Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, Steinbach WJ, Baddley JW, Verweij PE, Clancy CJ, Wingard JR, Lockhart SR, Groll AH, Sorrell TC, Bassetti M, Akan H, Alexander BD, Andes D, Azoulay E, Bialek R, Bradsher RW, Bretagne S, Calandra T, Caliendo AM, Castagnola E, Cruciani M, Cuenca-Estrella M, Decker CF, Desai SR, Fisher B, Harrison T, Heussel CP, Jensen HE, Kibbler CC, Kontoyiannis DP, Kullberg BJ, Lagrou K, Lamoth F, Lehrnbecher T, Loeffler J, Lortholary O, Maertens J, Marchetti O, Marr KA, Masur H, Meis JF, Morrisey CO, Nucci M, Ostrosky-Zeichner L, Pagano L, Patterson TF, Perfect JR, Racil Z, Roilides E, Ruhnke M, Prokop CS, Shoham S, Slavin MA, Stevens DA, Thompson GR, Vazquez JA, Viscoli C, Walsh TJ, Warris A, Wheat LJ, White PL, Zaoutis TE, Pappas PG. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis. 2020 Sep 12;71(6):1367-1376. doi: 10.1093/cid/ciz1008.
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