脱分化型脂肪肉腫患者におけるエトルマデナントとジンベレリマブの研究

包含基準:

• 再発性、切除不能、または転移性のDDLPSの診断

  • 再発疾患の定義は、原発腫瘍を有し、切除は成功したが、初回手術後に再発した患者である。
  • 過去の全身療法は何回でも許可されます
• インフォームドコンセント時の年齢 18 歳以上
• 治験に対して書面によるインフォームドコンセント/同意を提供する意欲と能力がある
• 治療プロトコルに従う意思がある
• 適切なパフォーマンス ステータス: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス ステータス 0 または 1/Karnofsky パフォーマンス ステータス (KPS) 70 ～ 100%

• RECIST v1.1 による測定可能な疾患の存在

  o X 線撮影および/または病理学的に腫瘍の進行が記録されていない限り、以前に照射された領域から標的病変を選択してはなりません

• フレデリシアの QT 補正式を使用した場合、QTc ≤ 480 ミリ秒

• 適切な臓器機能は治療開始後 2 週間以内に判定され、以下のように定義されます。

  • ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL
  • 絶対好中球数 ≥ 1,500/mm3 (1.0 x 109/L)
  • 血小板数 ≥ 75,000/mm3 (50 x 109/L)
  • 血清ビリルビン ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) または総ビリルビン レベル > 1.5 x ULN の患者の直接ビリルビン ≤ ULN
  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 x ULN または ≤ 5 x ULN (肝転移のある患者の場合)
  • 肝転移のある患者の場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤ 2.5 x ULN、または≤ 5 x ULN
  • アルカリホスファターゼ < 5 x ULN

  • 血清クレアチニン ≤ 1.5 x ULN、または測定または計算されたクレアチニン クリアランスa

    クレアチニンレベルが施設内 ULN の 1.5 倍を超える患者の場合は 60 mL/分以上 (注: ベースラインの血清クレアチニンが正常範囲内であれば、クレアチニン クリアランスを測定する必要はありません。 GFR はクレアチニンや CrCl の代わりに使用することもできます)

  • 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) ≤ 1.5 X ULN (PT または PTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、患者が抗凝固療法を受けている場合を除く)
  • 活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤ 1.5 x ULN（PTおよびPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、対象が抗凝固療法を受けている場合を除く）
• 妊娠の可能性のある女性患者については、スクリーニング来院時および治験薬の初回投与前の72時間以内に血清妊娠検査が陰性である

aクレアチニンクリアランスは施設の基準に従って計算する必要があります。

避妊の要件

生殖能力のある女性参加者、および生殖能力のある女性パートナーを持つ男性参加者は、治験治療の初回投与からエトルマデナントの最終投与後30日後またはジンベレリマブの最終投与後90日のいずれかの方まで、非常に効果的な避妊措置を使用する必要がある。より長いです。

• 女性参加者（または男性参加者の女性パートナー）は、永久に不妊でない限り、初潮後から閉経後まで妊娠可能であるとみなされます。

  • 永久的不妊手術には、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術が含まれます。
  • 閉経後状態とは、別の医学的原因がないのに 12 か月間月経がない状態と定義されます。 卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが閉経後の範囲で高い場合は、ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法を使用していない女性の閉経後の状態を確認するために使用できます。 ただし、12 か月の無月経がない場合、1 回の FSH 測定では不十分です。
• 男性は、両側精巣摘出術によって永久的に不妊にならない限り、思春期以降に生殖能力があるとみなされます。

非常に効果的な避妊とは、失敗率が低い (つまり 1% 未満) 結果となる 1 つ以上の方法の使用として定義されます。 非常に効果的な避妊対策には次のようなものがあります。

• 排卵阻害を伴う複合（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊法：経口、膣内、経皮
• 排卵阻害に関連するプロゲストゲンのみのホルモン避妊薬: 経口、注射、埋め込み可能
• 子宮内避妊器具
• バリア法（できれば男性用コンドーム）と組み合わせた子宮内ホルモン放出システム

• 外科的滅菌

  • 女性参加者または男性参加者の女性パートナーが両側卵管結紮を受けている
  • 男性参加者は精管切除を受けており（外科的成功の医学的確認が文書化されている）、生殖能力のある女性の唯一の性的パートナーである。
• 完全な性的禁欲は、研究治療に関連するリスクの全期間中、異性間性交を控えることとして定義されます。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と参加者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。

適切な避妊を確実にするために、ホルモン避妊法を使用する女性参加者は、効果的なバリア避妊薬（コンドームと殺精子剤）を使用する必要があります。 さらに、男性参加者は、生殖能力のある女性と性交する場合、効果的なバリア避妊薬（コンドームと殺精子剤）を使用する必要があります。それぞれのパートナーは、追加の効果的な避妊方法（経口薬、子宮内避妊具、ペッサリー、殺精子剤など）も使用する必要があります。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たしている患者は、研究に参加する資格がありません。

• 全身性PD-1またはPD-L1阻害剤による治療歴がある
• アデノシン経路を標的とする薬剤による以前の治療

• 積極的な治療を必要とする無関係な悪性腫瘍を併発している

  o 異なる腫瘍の悪性腫瘍を併発しており、その自然史や治療が治験薬の安全性や有効性の評価に干渉しない可能性が高い患者が対象となります。

• 過去6か月以内に全身療法を必要とする活動性感染症または症候性うっ血性心不全を含む制御不能な併発疾患

• 活動性中枢神経系 (CNS) 転移が既知である

  • 以前に治療を受けた脳転移のある患者は、安定していて（研究1日目の少なくとも4週間前の画像検査による進行の証拠がなく、神経症状のベースラインに戻っている）、新たな脳転移または拡大している脳転移の証拠がない場合に参加できます。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される肉腫性髄膜炎は含まれません。
  • 患者は研究参加時にコルチコステロイドの用量が安定しているか、または減少していなければなりません。 CNS転移の治療のためにコルチコステロイドの用量を段階的に増加させる必要がある患者は除外される。

• 以下のような臨床的に重要な免疫抑制の証拠を示します。

  • 重症複合型免疫不全症などの原発性免疫不全状態
  • 日和見感染の同時発生
  • 登録前の14日以内に、10 mg/日を超えるプレドニゾンまたは同等の経口ステロイド投与を含む全身免疫抑制療法（2週間を超える）を受けている。 ただし、非免疫介在性の使用適応症の設定では、主任研究者の裁量により、慢性的/積極的な低用量ステロイドの使用が許可される場合があります。

• HIV に感染していることがわかっており、かつ

  • CD4+ T 細胞 (CD4+) 数 < 350 細胞/μL
  • 過去12か月以内の日和見感染症

• B型肝炎またはC型肝炎の活動性感染が既知である

  • HBV感染症の慢性キャリア（HBs抗原陽性、HBV DNAが検出不能または低値、ALTが正常）、または以前のHBV感染が解消した血清学的証拠がある人（すなわち、HBs抗原陰性かつ抗HBc陽性）は、抑制効果があれば対象となる可能性がある。抗ウイルス療法は安全に投与できます。
  • HCV の治癒的抗ウイルス治療を完了し、ウイルス量が定量限界未満の患者が対象となります（例：以前の治療または自然治癒により HCV Ab 陽性だが HCV RNA 陰性の患者）。
• 活動性結核感染症の既知の病歴がある
• 症候性自己免疫疾患（例：肺炎、糸球体腎炎、血管炎など）の病歴または証拠がある、または全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患の病歴（すなわち、自己免疫疾患の治療に使用されるコルチコステロイド、免疫抑制剤、または生物学的製剤の使用）がある) 過去 2 年間。

補充療法（例：甲状腺機能低下症に対するチロキシン、糖尿病に対するインスリン、副腎または下垂体機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法）は、自己免疫疾患の全身治療の一形態とはみなされません。

• 女性被験者の場合、妊娠中または授乳中、または妊娠を計画している
• 男性被験者の場合、事前スクリーニングまたはスクリーニング訪問から始まり、研究治療中、および最後の治療サイクル後4か月までの、予測される試験期間内に子供を産む予定がある。
• 妊娠の可能性がある患者は、治験治療中および最後の治療サイクル後 4 か月まで、許容される効果的な避妊方法を使用することに消極的である。 （妊娠の可能性のない女性は、次のように定義されます：閉経後[年齢＞55歳、月経が12か月以上または55歳未満停止しているが、少なくとも2年間または55歳未満の間自然月経がなく、かつ自然月経が2年以内である）過去1年以内であるが、現在無月経（例、自然発生的または子宮摘出術に続発）で、閉経後のゴナドトロピンレベル（黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンレベル> 40 IU/L）または閉経後のエストラジオールレベル（< 5 ng/dL）がある、または関係する検査機関の「閉経後の範囲」の定義による]、または子宮摘出術、両側卵管摘出術、または両側卵巣摘出術を受けたことがある者）。
• -研究1日目前の4週間以内（または5半減期のいずれか短い方）に化学療法、放射線療法、生物学的癌療法、標的小分子療法、または大手術を受けたか、または回復していない（つまり、CTCAE≤グレード1まで、またはベースライン時）以前に投与された治療による有害事象によるもの。 グレード 2 以下の神経障害および脱毛症を有する患者は例外であり、研究の対象となる可能性があります。 患者が大手術を受けた場合は、治療を開始する前に十分に回復していなければなりません。
• -現在参加し、別の治験機器または治験薬による治験治療を受けている、または治験薬の研究に参加し、最初の治験から4週間（または5半減期のいずれか短い方）以内に治験治療を受けたか治験機器を使用したことがある。治療量
• 治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害がある
• 過去の臓器移植（同種幹細胞移植を含む）

• エトルマデナントとの薬物間相互作用の潜在的なリスクがあるため、参加者は以下の症状を患っていてはなりません。

  • -治療範囲が狭い既知のBCRP基質による治療（プラゾシン、ロスバスタチンなど）を、治験治療の開始前および治験治療期間中、4週間以内または薬物の5半減期（いずれか短い方）以内に経口投与する。
  • -治験治療開始前の4週間以内または薬物の5半減期（いずれか短い方）以内に経口投与される、治療範囲が狭い既知のP-gp基質による治療（ジゴキシンなど）
  • -既知の強力なCYP3A4誘導剤（例：リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョーンズワート）および強力なCYP3A4阻害剤（例：クラリスロマイシン、グレープフルーツジュース、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、テリスロマイシン、ボリコナゾール）による4週間以内の治療、または研究治療開始前の薬物の5半減期（いずれか短い方）
  • エトルマデナントとの薬物間相互作用の可能性のある関連基質、阻害剤、誘導剤のその他の例については、以下を参照してください: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-薬物相互作用表-基質-阻害剤と誘導剤
• 経口薬の使用を妨げる胃腸の状態（例：嚥下困難、吐き気、嘔吐、または吸収不良）
• キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー反応の病歴