En undersøgelse af Etrumadenant og Zimberelimab hos mennesker med dedifferentieret liposarkom

Inklusionskriterier:

• Diagnose af recidiverende, inoperabel eller metastatisk DDLPS

  • Definitionen af ​​recidiverende sygdom er en patient med en primær tumor, der er blevet resekeret med succes, men som er gentaget efter primær operation
  • Et hvilket som helst antal tidligere systemiske terapier vil være tilladt
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Er villig til at overholde behandlingsprotokol
• Tilstrækkelig præstationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 eller 1/Karnofsky Performance Status (KPS) 70-100 %

• Tilstedeværelse af målbar sygdom pr. RECIST v1.1

  o Mållæsioner må ikke vælges fra et tidligere bestrålet felt, medmindre der har været radiografisk og/eller patologisk dokumenteret tumorprogression

• QTc ≤ 480 msek ved hjælp af Fredericias QT-korrektionsformel

• Tilstrækkelig organfunktion bestemt inden for 2 uger efter behandlingsstart, defineret som følger:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3 (1,0 x 109/L)
  • Blodpladeantal ≥ 75.000/mm3 (50 x 109/L)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for en patient med totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for patienter med levermetastaser
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for patienter med levermetastaser
  • Alkalisk fosfatase < 5 x ULN

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller en målt eller beregnet kreatininclearancea

    ≥ 60 ml/min for en patient med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (Bemærk: Kreatininclearance behøver ikke bestemmes, hvis baseline serumkreatinin er inden for normale grænser. GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl)

  • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT og PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, negativ serumgraviditetstest ved screeningsbesøg og inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesmedicin

aKreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard.

Krav til prævention

Kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale og mandlige deltagere med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale skal bruge højeffektive præventionsforanstaltninger fra den første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil 30 dage efter den sidste dosis af etrumadenant eller 90 dage efter den sidste dosis af zimberelimab, alt efter hvad der er længere.

• En kvindelig deltager (eller kvindelig partner til en mandlig deltager) anses for at være fertil efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril.

  • Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi.
  • En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Men i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig.
• En mand anses for fertil efter puberteten, medmindre den er permanent steril ved bilateral orkidektomi

Meget effektiv prævention er defineret som brug af en eller flere metoder, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1%). Meget effektive præventionsforanstaltninger omfatter:

• Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral, intravaginal, transdermal
• Hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning: oral, injicerbar, implanterbar
• Intrauterin enhed
• Intrauterint hormonfrigørende system i kombination med en barrieremetode (helst mandligt kondom)

• Kirurgisk sterilisering

  • Den mandlige deltagers kvindelige deltager eller kvindelige partner har gennemgået bilateral tubal ligering
  • Mandlig deltager er vasektomiseret (med dokumenteret medicinsk bekræftelse af kirurgisk succes) og er den eneste seksuelle partner til en kvinde med reproduktionspotentiale
• Fuldstændig seksuel afholdenhed defineret som at afholde sig fra heteroseksuelt samleje i hele den risikoperiode, der er forbundet med studiebehandling. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil

For at sikre korrekt prævention bør kvindelige deltagere, der bruger hormonel prævention, bruge et effektivt barrierepræventionsmiddel (kondom plus sæddræbende middel). Derudover bør mandlige deltagere, når de har samleje med en kvinde med reproduktionspotentiale, bruge et effektivt barrierepræventionsmiddel (kondom plus sæddræbende middel); den respektive partner bør også bruge en yderligere effektiv præventionsmetode (f.eks. orale piller, intrauterin enhed eller mellemgulv og sæddræbende middel).

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettiget til optagelse i undersøgelsen:

• Forudgående behandling med systemisk PD-1 eller PD-L1 hæmmer
• Forudgående behandling med et middel rettet mod adenosinvejen

• Har en samtidig ikke-relateret malignitet, der kræver aktiv behandling

  o Patienter med samtidige maligniteter af en anden tumor, hvis naturlige historie eller behandling sandsynligvis ikke vil forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​det forsøgsmedicinske lægemiddel, vil være kvalificerede

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder aktiv infektion, der kræver systemisk terapi eller symptomatisk kongestiv hjertesvigt inden for de seneste 6 måneder

• Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser

  • Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før undersøgelsesdag 1 og vender tilbage til baseline af neurologiske symptomer), og har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser. Denne undtagelse omfatter ikke sarkomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
  • Patienterne skal have en stabil eller faldende kortikosteroiddosis på tidspunktet for undersøgelsens start; patienter, som har behov for eskalerende doser af kortikosteroider til behandling af CNS-metastaser, vil blive udelukket.

• Viser tegn på klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende:

  • Primær immundefekt tilstand såsom svær kombineret immundefekt sygdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Modtager systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uger) inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 14 dage før optagelse. Men i forbindelse med ikke-immunmedierede indikationer for brug, kan kronisk/aktiv lavdosis-steroidbrug tillades efter hovedforskerens skøn.

• Har en kendt infektion med HIV OG

  • CD4+ T-celle (CD4+) tæller < 350 celler/uL
  • En opportunistisk infektion inden for de foregående 12 måneder

• Har en kendt aktiv infektion med hepatitis B eller hepatitis C

  • Kroniske bærere af HBV-infektion (HBsAg-positiv, ikke-detekterbar eller lav HBV-DNA og normal ALT) eller individer, der har serologiske tegn på en løst tidligere HBV-infektion (dvs. HBsAg-negativ og anti-HBc-positiv) kan være kvalificerede, hvis de er suppressive antiviral terapi kan administreres sikkert.
  • Patienter, der har afsluttet kurativ antiviral behandling for HCV og har en viral belastning under kvantificeringsgrænsen, vil være berettigede (f.eks. en patient, der er HCV Ab positiv, men HCV RNA negativ på grund af forudgående behandling eller naturlig opløsning)
• Har en kendt historie med aktiv tuberkuloseinfektion
• Har historie eller tegn på symptomatisk autoimmun sygdom (f.eks. lungebetændelse, glomerulonefritis, vaskulitis eller andet) eller historie med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (dvs. brug af kortikosteroider, immunsuppressive lægemidler eller biologiske midler anvendt til behandling af autoimmune sygdomme ) inden for de seneste 2 år.

Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin mod hypothyroidisme, insulin mod diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi mod binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling af autoimmun sygdom.

• For kvindelige forsøgspersoner, er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid
• Planlægger for mandlige forsøgspersoner at blive far til et barn inden for den forventede varighed af forsøget, begyndende med præ-screeningen eller screeningsbesøget, under undersøgelsesbehandlingen og indtil 4 måneder efter den sidste behandlingscyklus
• For patienter i den fødedygtige alder, er uvillig til at bruge acceptable metoder til effektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen og indtil 4 måneder efter den sidste behandlingscyklus. (Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder er defineret som: postmenopausal [alder > 55 år med ophør af menstruation i 12 eller flere måneder eller mindre end 55 år, men ikke spontan menstruation i mindst 2 år eller mindre end 55 år og spontan menstruation inden for det seneste 1 år, men i øjeblikket amenorrhoeisk (f.eks. spontant eller sekundært til hysterektomi), og med postmenopausale gonadotropinniveauer (luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer > 40 IE/L) eller postmenopausale østradiolniveauer (< 5 ng/dL) eller i henhold til definitionen af ​​"postmenopausalt område" for det involverede laboratorium] eller som har fået foretaget en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi.)
• Gennemgået forudgående kemoterapi, strålebehandling, biologisk cancerterapi, målrettet behandling med små molekyler eller større operation inden for 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før studiedag 1 eller er ikke blevet rask (dvs. til CTCAE ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af tidligere administreret behandling. Patienter med ≤ grad 2 neuropati og alopeci er en undtagelse og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Hvis patienterne fik foretaget en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt inden behandlingen påbegyndes.
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi med et andet forsøgsudstyr eller undersøgelseslægemiddel eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) efter den første dosis af behandling
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation

• På grund af den potentielle risiko for lægemiddelinteraktioner med etrumadenant må deltagerne ikke have haft:

  • Behandling med kendte BCRP-substrater med et snævert terapeutisk vindue, administreret oralt (f.eks. prazosin, rosuvastatin) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af og under undersøgelsesbehandlingen
  • Behandling med kendte P-gp-substrater med et snævert terapeutisk vindue, administreret oralt (f.eks. digoxin) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Behandling med kendte stærke CYP3A4 -inducere (f.eks. Rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og St. John's Wort) og stærke CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Clarithromycin, Grapefruit Juice, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin, og Voricon) inden for 4 Weinto Weincon Oruket orhe Week Or Weince Oruket orhe Oruket orhe ornes Week Ord ore Week Ord ore Weince Or Weces Or Week Ord ore Or Weces Orden Orden Orden Orden ordre orientering ordre orienter 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Se følgende for flere eksempler på relevante substrater, inhibitorer og inducere med potentiale for lægemiddelinteraktioner med etrumadenant: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- lægemiddel-interaktionstabel-substrater-hæmmere-og-inducere
• Enhver mave-tarmtilstand, der ville udelukke brugen af ​​oral medicin (f.eks. synkebesvær, kvalme, opkastning eller malabsorption)
• Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsprotein