Eine Studie zu Etrumadenant und Zimberelimab bei Menschen mit dedifferenziertem Liposarkom

Einschlusskriterien:

• Diagnose von rezidivierendem, inoperablem oder metastasiertem DDLPS

  • Die Definition einer rezidivierenden Erkrankung ist ein Patient mit einem Primärtumor, der erfolgreich reseziert wurde, aber nach der primären Operation erneut aufgetreten ist
  • Es sind beliebig viele vorherige systemische Therapien zulässig
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für den Prozess abzugeben
• Bereit, das Behandlungsprotokoll einzuhalten
• Angemessener Leistungsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus 0 oder 1/Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) 70–100 %

• Vorliegen einer messbaren Krankheit gemäß RECIST v1.1

  o Zielläsionen dürfen nicht aus einem zuvor bestrahlten Feld ausgewählt werden, es sei denn, es wurde eine radiologisch und/oder pathologisch dokumentierte Tumorprogression festgestellt

• QTc ≤ 480 ms unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia

• Angemessene Organfunktion, bestimmt innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung, definiert wie folgt:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3 (1,0 x 109/L)
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 (50 x 109/L)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für einen Patienten mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  • Alkalische Phosphatase < 5 x ULN

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder eine gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearancea

    ≥ 60 ml/min für einen Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN (Hinweis: Die Kreatinin-Clearance muss nicht bestimmt werden, wenn der Ausgangswert des Serumkreatinins innerhalb normaler Grenzen liegt. GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden)

  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT und PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Für Patientinnen im gebärfähigen Alter: negativer Serumschwangerschaftstest beim Screening-Besuch und innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikation

Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

Anforderungen an die Empfängnisverhütung

Weibliche Teilnehmer mit gebärfähigem Potenzial und männliche Teilnehmer mit Partnerinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen ab der ersten Dosis der Studienbehandlung bis 30 Tage nach der letzten Etrumadenant-Dosis oder 90 Tage nach der letzten Zimberelimab-Dosis hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden, je nachdem, was der Zeitpunkt ist länger.

• Eine Teilnehmerin (oder die Partnerin eines männlichen Teilnehmers) gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause als fruchtbar, sofern sie nicht dauerhaft unfruchtbar ist.

  • Zu den dauerhaften Sterilisationsmethoden gehören die Hysterektomie, die bilaterale Salpingektomie und die bilaterale Oophorektomie.
  • Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen herangezogen werden, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Wenn jedoch seit 12 Monaten keine Amenorrhoe vorliegt, reicht eine einzelne FSH-Messung nicht aus.
• Ein Mann gilt nach der Pubertät als fruchtbar, es sei denn, er ist durch eine beidseitige Orchidektomie dauerhaft unfruchtbar

Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als die Anwendung einer oder mehrerer Methoden, die zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 %) führen. Zu den hochwirksamen Verhütungsmaßnahmen gehören:

• Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs: oral, intravaginal, transdermal
• Nur Gestagen. Hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs: oral, injizierbar, implantierbar
• Intrauterinpessar
• Intrauterines Hormonfreisetzungssystem in Kombination mit einer Barrieremethode (vorzugsweise Männerkondom)

• Chirurgische Sterilisation

  • Die weibliche Teilnehmerin oder die Partnerin des männlichen Teilnehmers hat sich einer bilateralen Tubenligatur unterzogen
  • Der männliche Teilnehmer wird einer Vasektomie unterzogen (mit dokumentierter medizinischer Bestätigung des chirurgischen Erfolgs) und ist der einzige Sexualpartner einer Frau mit Fortpflanzungspotenzial
• Vollständige sexuelle Abstinenz ist definiert als das Unterlassen heterosexuellen Geschlechtsverkehrs während des gesamten mit der Studienbehandlung verbundenen Risikozeitraums. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden

Um eine ordnungsgemäße Empfängnisverhütung zu gewährleisten, sollten weibliche Teilnehmer, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, ein wirksames Barriere-Verhütungsmittel (Kondom plus Spermizid) verwenden. Darüber hinaus sollten männliche Teilnehmer beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau im fortpflanzungsfähigen Alter ein wirksames Barriere-Verhütungsmittel (Kondom plus Spermizid) verwenden; Der jeweilige Partner sollte außerdem eine zusätzliche wirksame Verhütungsmethode anwenden (z. B. orale Pillen, Intrauterinpessar oder Diaphragma und Spermizid).

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Zulassung zur Studie ausgeschlossen:

• Vorherige Behandlung mit systemischem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor
• Vorherige Behandlung mit einem Wirkstoff, der auf den Adenosinweg abzielt

• Sie leiden gleichzeitig an einer nicht zusammenhängenden bösartigen Erkrankung, die eine aktive Behandlung erfordert

  o Patienten mit gleichzeitigen bösartigen Erkrankungen eines anderen Tumors, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfpräparats hat, sind teilnahmeberechtigt

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich aktiver Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder symptomatischer Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 6 Monate

• Es sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) bekannt

  • Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (ohne Anzeichen einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor Studientag 1 und Rückkehr zum Ausgangswert der neurologischen Symptome) und keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben. Diese Ausnahme umfasst nicht die sarkomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist.
  • Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten. Patienten, die steigende Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung von ZNS-Metastasen benötigen, werden ausgeschlossen.

• Zeigt Anzeichen einer klinisch signifikanten Immunsuppression wie die folgenden:

  • Primärer Immundefizienzzustand wie schwere kombinierte Immundefizienzerkrankung
  • Gleichzeitige opportunistische Infektion
  • Erhalten einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen) einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Bei nicht immunvermittelten Anwendungsindikationen kann jedoch nach Ermessen des Hauptprüfarztes die chronische/aktive Verwendung von niedrig dosierten Steroiden zulässig sein.

• Hat eine bekannte Infektion mit HIV UND

  • CD4+-T-Zellen (CD4+) zählen < 350 Zellen/µL
  • Eine opportunistische Infektion innerhalb der letzten 12 Monate

• Hat eine bekannte aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C

  • Chronische Träger einer HBV-Infektion (HBsAg-positiv, nicht nachweisbare oder niedrige HBV-DNA und normale ALT) oder Personen, die serologische Hinweise auf eine abgeklungene frühere HBV-Infektion haben (d. h. HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv), können bei supprimierender Wirkung in Frage kommen Eine antivirale Therapie kann sicher durchgeführt werden.
  • Patienten, die eine kurative antivirale Behandlung gegen HCV abgeschlossen haben und deren Viruslast unter der Bestimmungsgrenze liegt, sind teilnahmeberechtigt (z. B. ein Patient, der HCV-Ab-positiv, aber HCV-RNA-negativ aufgrund einer vorherigen Behandlung oder einer natürlichen Auflösung ist).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose-Infektion
• Hat eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer symptomatischen Autoimmunerkrankung (z. B. Pneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder andere) oder eine Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte (d. h. die Verwendung von Kortikosteroiden, Immunsuppressiva oder biologischen Wirkstoffen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen). ) in den letzten 2 Jahren.

Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin bei Hypothyreose, Insulin bei Diabetes oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung von Autoimmunerkrankungen.

• Bei weiblichen Probanden: Sie sind schwanger, stillen oder planen eine Schwangerschaft
• Für männliche Probanden ist geplant, innerhalb der geplanten Studiendauer ein Kind zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder dem Screening-Besuch, während der Studienbehandlung und bis 4 Monate nach dem letzten Behandlungszyklus
• Bei Patienten im gebärfähigen Alter ist sie nicht bereit, akzeptable Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung während der Studienbehandlung und bis zu 4 Monate nach dem letzten Behandlungszyklus anzuwenden. (Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, sind definiert als: postmenopausale [Alter > 55 Jahre mit Ausbleiben der Menstruation für 12 oder mehr Monate oder weniger als 55 Jahre, aber ohne spontane Menstruation für mindestens 2 Jahre oder weniger als 55 Jahre und spontane Menstruation innerhalb im letzten Jahr, aber derzeit amenorrhoisch (z. B. spontan oder sekundär nach Hysterektomie) und mit postmenopausalen Gonadotropinspiegeln (luteinisierendem Hormon und follikelstimulierendem Hormonspiegel > 40 IU/L) oder postmenopausalen Östradiolspiegeln (< 5 ng/dl) oder gemäß der Definition des „postmenopausalen Bereichs“ für das beteiligte Labor] oder die sich einer Hysterektomie, bilateralen Salpingektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben.)
• Hat sich innerhalb von 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Studientag 1 einer vorherigen Chemotherapie, Strahlentherapie, biologischen Krebstherapie, gezielten Therapie mit kleinen Molekülen oder einer größeren Operation unterzogen oder hat sich nicht erholt (d. h. auf CTCAE ≤ Grad 1 oder). zu Studienbeginn) aufgrund unerwünschter Ereignisse aufgrund einer zuvor verabreichten Therapie. Patienten mit Neuropathie und Alopezie ≤ Grad 2 stellen eine Ausnahme dar und können sich für die Studie qualifizieren. Bei größeren chirurgischen Eingriffen muss sich der Patient vor Beginn der Therapie ausreichend erholt haben.
• Nimmt derzeit an einer Studientherapie mit einem anderen Prüfgerät oder Studienmedikament teil und erhält diese oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) nach der ersten eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet Dosis der Behandlung
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation

• Aufgrund des potenziellen Risikos von Arzneimittelwechselwirkungen mit Etrumadenant dürfen die Teilnehmer Folgendes nicht gehabt haben:

  • Behandlung mit bekannten BCRP-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster, oral verabreicht (z. B. Prazosin, Rosuvastatin) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn und während der gesamten Studienbehandlung
  • Behandlung mit bekannten P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster, oral verabreicht (z. B. Digoxin) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung
  • Behandlung mit bekannten starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) und starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung
  • Weitere Beispiele relevanter Substrate, Inhibitoren und Induktoren mit Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit Etrumadenant finden Sie im Folgenden: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- Arzneimittelinteraktionen-Tabelle-Substrate-Inhibitoren-und-Induktoren
• Jede Magen-Darm-Erkrankung, die die Einnahme oraler Medikamente ausschließen würde (z. B. Schluckbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder Malabsorption)
• Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine