Etrumadenant 和 Zimberelimab 在去分化脂肪肉瘤患者中的研究

纳入标准：

• 复发性、不可切除性或转移性 DDLPS 的诊断

  • 复发性疾病的定义是原发肿瘤已成功切除，但在初次手术后复发
  • 允许进行任何数量的先前全身治疗
• 知情同意时年龄≥18岁
• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意
• 愿意遵守治疗方案
• 适当的性能状态：东部合作肿瘤组 (ECOG) 性能状态 0 或 1/Karnofsky 性能状态 (KPS) 70-100%

• 根据 RECIST v1.1 存在可测量疾病

  o 目标病灶不得从先前照射过的区域中选择，除非已经有放射学和/或病理学记录的肿瘤进展

• QTc ≤ 480 毫秒，使用 Fredericia 的 QT 校正公式

• 在治疗开始后 2 周内确定足够的器官功能，定义如下：

  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm3 (1.0 x 109/L)
  • 血小板计数 ≥ 75,000/mm3 (50 x 109/L)
  • 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的患者，血清胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或直接胆红素 ≤ ULN
  • 对于肝转移患者，天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5 x ULN
  • 对于肝转移患者，丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5 x ULN
  • 碱性磷酸酶 < 5 x ULN

  • 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或测量或计算的肌酐清除率a

    对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的患者，≥ 60 mL/min（注意：如果基线血清肌酐在正常范围内，则无需确定肌酐清除率。 GFR 也可以用来代替肌酐或 CrCl）

  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 X ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
  • 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 和 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 对于有生育能力的女性患者，筛选访视时和研究药物首次给药前 72 小时内血清妊娠试验阴性

a 应根据机构标准计算肌酐清除率。

避孕要求

具有生殖潜能的女性参与者和具有生殖潜能女性伴侣的男性参与者必须使用高效的避孕措施，从研究治疗的第一剂到最后一剂 etrumadenant 后 30 天或最后一剂 zimberelimab 后 90 天，以时间为准更长。

• 女性参与者（或男性参与者的女性伴侣）在月经初潮后被认为是可育的，直到绝经后，除非永久不育。

  • 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。
  • 绝经后状态定义为 12 个月没有月经，没有其他医疗原因。 绝经后范围内的高促卵泡激素 (FSH) 水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的女性的绝经后状态。 然而，在没有闭经 12 个月的情况下，单次 FSH 测量是不够的。
• 一个男人在青春期后被认为是可育的，除非通过双侧睾丸切除术永久不育

高效避孕被定义为使用一种或多种方法导致低失败率（即低于 1%）。 高效的避孕措施包括：

• 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药：口服、阴道内、透皮
• 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药：口服、注射、植入
• 宫内节育器
• 宫内激素释放系统结合屏障方法（最好是男用避孕套）

• 手术绝育

  • 男性参与者的女性参与者或女性伴侣已接受双侧输卵管结扎
  • 男性参与者进行了输精管切除术（有手术成功的医疗证明文件）并且是具有生殖潜力的女性的唯一性伴侣
• 完全禁欲定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交。 需要根据临床试验的持续时间以及参与者首选和通常的生活方式来评估禁欲的可靠性

为确保适当的节育，使用激素避孕的女性参与者应使用有效的屏障避孕药（避孕套加杀精子剂）。 此外，男性参与者在与具有生殖潜力的女性发生性行为时，应使用有效的屏障避孕措施（避孕套加杀精子剂）；各自的伴侣还应使用其他有效的避孕方法（例如，口服药丸、宫内节育器或隔膜和杀精子剂）。

排除标准：

满足以下任何标准的患者不符合参加研究的资格：

• 既往接受全身性 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂治疗
• 先前使用靶向腺苷途径的药物治疗

• 患有并发的无关恶性肿瘤，需要积极治疗

  o 患有不同肿瘤的并发恶性肿瘤的患者，其自然病程或治疗可能不会干扰研究药物的安全性或疗效评估

• 过去 6 个月内无法控制的并发疾病，包括需要全身治疗的活动性感染或有症状的充血性心力衰竭

• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移

  • 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定（在研究第 1 天之前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且神经系统症状恢复到基线），并且没有新的或扩大的脑转移的证据。 此例外不包括肉瘤性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
  • 患者在进入研究时必须服用稳定或减少的皮质类固醇剂量；需要增加皮质类固醇剂量以治疗 CNS 转移的患者将被排除在外。

• 显示临床显着免疫抑制的证据，例如：

  • 原发性免疫缺陷状态，如严重联合免疫缺陷病
  • 并发机会性感染
  • 接受全身免疫抑制治疗（> 2 周），包括在入组前 14 天内口服类固醇剂量 > 10 mg/天的泼尼松或等效药物。 然而，在非免疫介导的使用适应症的情况下，主要研究者可酌情允许慢性/活性低剂量类固醇的使用。

• 已知感染 HIV 并且

  • CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数 < 350 个细胞/uL
  • 过去 12 个月内的机会性感染

• 已知患有乙型肝炎或丙型肝炎的活动性感染

  • HBV 感染的慢性携带者（HBsAg 阳性、检测不到或低 HBV DNA 和 ALT 正常）或有血清学证据表明既往 HBV 感染已解决（即 HBsAg 阴性和抗 HBc 阳性）的个体如果抑制可以安全地进行抗病毒治疗。
  • 已完成针对 HCV 的治愈性抗病毒治疗且病毒载量低于量化限度的患者将符合条件（例如，由于先前治疗或自然消退，HCV 抗体呈阳性但 HCV RNA 呈阴性的患者）
• 有已知的活动性结核病感染史
• 有症状性自身免疫性疾病（例如，肺炎、肾小球肾炎、血管炎或其他）的病史或证据，或需要全身治疗的活动性自身免疫病病史（即，使用皮质类固醇、免疫抑制药物或用于治疗自身免疫性疾病的生物制剂) 在过去 2 年。

替代疗法（例如甲状腺素治疗甲状腺功能减退症、胰岛素治疗糖尿病或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为自身免疫性疾病的全身治疗形式。

• 对于女性受试者，怀孕或哺乳，或计划怀孕
• 对于男性受试者，计划在试验的预计持续时间内生孩子，从预筛选或筛选访视开始，在研究治疗期间至最后一个治疗周期后的 4 个月
• 对于有生育能力的患者，在研究治疗期间和最后一个治疗周期后的 4 个月内不愿使用可接受的有效避孕方法。 （无生育能力的女性被定义为：绝经后 [年龄 > 55 岁且月经停止 12 个月或更长时间或少于 55 年，但至少 2 年或少于 55 年内没有自发月经且自发月经在过去 1 年，但目前闭经（例如，自发性或继发于子宫切除术），并且绝经后促性腺激素水平（促黄体激素和促卵泡激素水平 > 40 IU/L）或绝经后雌二醇水平（< 5 ng/dL）或根据所涉及实验室的“绝经后范围”的定义]或进行过子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术的患者。）
• 在研究第 1 天之前的 4 周内（或 5 个半衰期，以较短者为准）或尚未恢复（即 CTCAE ≤ 1 级或在基线时）由于先前给予的治疗引起的不良事件。 ≤ 2 级神经病变和脱发的患者是一个例外，可能有资格参加研究。 如果患者接受了大手术，他们必须在开始治疗前充分康复。
• 目前正在参与并接受另一种研究性设备或研究药物的研究治疗，或已参与研究性药物的研究并接受研究治疗或在首次使用后 4 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）内使用研究性设备治疗剂量
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 既往器官移植，包括同种异体干细胞移植

• 由于与伊特鲁马德坦发生药物相互作用的潜在风险，参与者不得：

  • 在开始研究治疗之前和整个研究治疗过程中，在 4 周或药物的 5 个半衰期（以较短者为准）内口服给药（例如哌唑嗪、瑞舒伐他汀），使用具有窄治疗窗的已知 BCRP 底物进行治疗
  • 在研究治疗开始前的 4 周或药物的 5 个半衰期（以较短者为准）内，使用治疗窗窄的已知 P-gp 底物进行口服给药（例如地高辛）
  • 在 4 周内用已知的强 CYP3A4 诱导剂（例如，利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草）和强 CYP3A4 抑制剂（例如，克拉霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑）治疗，或研究治疗开始前的 5 次药物半衰期（以较短者为准）
  • 有关可能与 etrumadenant 发生药物相互作用的相关底物、抑制剂和诱导剂的更多示例，请参阅以下内容：https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-药物相互作用表底物抑制剂和诱导剂
• 任何无法使用口服药物的胃肠道疾病（例如吞咽困难、恶心、呕吐或吸收不良）
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史