急性呼吸窮迫症候群患者における臍帯間葉系幹細胞の安全性と忍容性

急性呼吸窮迫症候群（ARDS）とは、肺の過剰な活性化、さらには全身の炎症反応を引き起こすさまざまな病原因子を指します。これは、肺上皮および血管内皮の破壊、肺胞クリアランスの減少、および肺の炎症反応によって現れます。非心原性肺水腫の発生。 29,144人の患者を対象とした国際研究によると、ICUにいる患者の10%がARDS患者で、人工呼吸器を使用している患者の23%がARDSに罹患しており、ARDSの致死率は35%から46%の範囲にあります。 現在、ARDS の治療には、全身性感染症、外傷、ショック、熱傷、急性重度膵炎、およびその他の ARDS の一般的な原因などの初期疾患の治療、保護用人工呼吸器および薬物療法が含まれます。

ARDS を予防および治療するには、原疾患を制御し、それによって誘発される全身性の制御不能な炎症反応を制御する必要があります。 ARDSの治療では、原疾患の積極的な治療に加えて、難治性の低酸素血症の是正、肺胞虚脱の予防、肺水腫の程度の軽減、酸素化指数の改善、呼吸量の減少を目的とした呼吸補助技術が主な治療モードとなります。筋肉疲労。 上記の治療手段に加えて、効果的な薬物治療介入を早期に実施する必要があります。 人工呼吸器への依存を減らすことが救命率を向上させる鍵となります。 ARDS の薬物療法には、抗炎症薬療法 (糖質コルチコイドなど)、N-アセチルシステインの抗酸化療法、および肺胞界面活性剤補充療法が含まれます。

幹細胞は、胚組織または成人組織に存在する未分化細胞の一種であり、自己複製複製および多方向分化の可能性を持っています。 間葉系幹細胞 (MSC) は、基礎研究および臨床研究で最も広く使用されている幹細胞です。 文献報告によると、MSCは損傷組織に移動し、生体内での多方向分化能を通じて損傷組織を修復する能力を持っています。 MSCは、パラクリン機構を通じて局所微小環境を改善し、内因性幹細胞の再生と分化をサポートおよび促進し、抗炎症の役割を果たし、免疫を調節することもできます。 ヒト臍帯は医療廃棄物とみなされ、ヒト臍帯間葉系幹細胞の採取は非侵襲的であるため、hUC-MSCの取得には医療倫理上の問題はありません。 他の組織由来 MSC と同様に、hUC-MSC は、脂肪、骨、軟骨、神経、肝細胞に分化する能力など、独特の自己複製能力と多分化能を備えています。 ARDS の治療における MSC の臨床試験が報告されています。 単一施設の無作為化二重盲検第 I 相臨床試験では、ARDS の治療における同種脂肪由来 MSC の静脈内注射の安全性が報告され、その結果、MSC は安全で非腫瘍原性であることが示されました。 別の多施設共同第 I 相臨床試験では、ARDS の治療における骨髄由来の MSC のさまざまな用量の安全性が報告されました。 これに基づいて、第 II 相臨床試験では、MSC が ARDS 患者の酸素化指数を改善することが示されました。 症例報告では、重度の難治性ARDS患者2名がMSC治療を受けた後に呼吸困難、血行動態障害、多臓器不全の改善を示したと報告されており、これは血液中の炎症マーカーの減少に関連している可能性がある。 hUC-MSC 幹細胞薬の開発には重要な臨床応用価値があります。 現在、ヒト臍帯間葉系幹細胞注射は、肺損傷の薬力学試験、ラットへの4週間反復投与8週間、ラットへの4週間反復投与8週間、4週間反復投与を完了している。アカゲザルに8週間投与、およびアカゲザルに8週間4週間反復投与 週回復毒​​性試験、毒性バイオアッセイ法（qPCR法）の導入と検証、in vitro腫瘍形成試験（ソフトAGARクローニング法）、in vivo裸マウス（非GLP）の腫瘍形成試験、in vitro溶血試験（ウサギの血液）、ラットの組織分布研究、ラットの中枢神経系の安全性薬理試験。 要約すると、ヒト臍帯間葉系幹細胞の治療には広い安全範囲があり、前臨床研究ではこの製品が安全で効果的であることが示されています。スポンサーと研究者は、間葉系幹細胞移植によってARDSの臨床症状が改善される可能性があると考えている。

この研究では主に、多施設、単一群、単回投与、増量+用量延長の臨床試験デザインが採用されました。 「3+3」用量増分設計は、低用量グループから高用量グループまでの3つの事前設定用量グループに採用され、各用量グループには3〜6人の被験者が含まれ、対応する用量を受けました。 各用量グループのすべての被験者が 2 週間 (14 日間) の DLT 安全性観察期間を完了した後、関連する安全性データに基づいて次の用量グループに進むかどうかを検討するかどうかは治験責任医師とスポンサーの判断に委ねられます。

有害事象（AE）：治験対象者が治験薬を投与された後に発生するが、治験薬との明確な因果関係が推定できない可能性のあるすべての有害な医療事象。 有害事象とは、症状、徴候、疾患、または臨床検査での異常であり、次のものが含まれます。

1. 既存（臨床試験に参加する前）の病状/疾患の悪化（症状、徴候、臨床検査値の異常の悪化を含む）。
2. 新たに発生した有害事象: 新たに発生した有害な医学的状態 (症状、徴候、および新たに診断された疾患を含む)。
3. 付随する疾患によって引き起こされない、臨床的に重要な臨床検査値または結果の異常。

副作用 (ADR) : 臨床試験中に治験薬に関連する可能性のある有害または意図しない反応。 治験薬と副作用の間に因果関係がある合理的な可能性が少なくとも 1 つあり、関連性を排除することはできません。

有害事象は治験全体を通じて監視され、治験中に観察されたすべての有害事象を記録するのは治験責任医師の責任です。 治験では、重症度や治験薬との因果関係に関係なく、初回投与時から追跡終了までの有害な医療事象を記録する必要があり、治験責任医師はそれらをCRFの適切なAEページに記録する必要があります。