Napanuoran mesenkymaalisten kantasolujen turvallisuus ja sietokyky potilailla, joilla on akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä

Akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) viittaa erilaisiin patogeenisiin tekijöihin, jotka johtavat keuhkojen tai jopa koko kehon liialliseen tulehdusreaktioon, joka ilmenee keuhkojen epiteelin ja verisuonten endoteelin tuhoutumisesta, alveolaarisen puhdistuman vähenemisestä ja ei-kardiogeenisen keuhkopöhön esiintyminen. Kansainvälisen tutkimuksen mukaan, johon osallistui 29 144 potilasta, 10 % teho-osastolla olevista potilaista on ARDS-potilaita, 23 % potilaista, joilla on koneellinen ventilaatio, kärsii ARDS:sta, ja ARDS-tapausten kuolleisuusaste vaihtelee 35 %:sta 46 %:iin. Tällä hetkellä ARDS:n hoitoon kuuluu ensisijainen sairauden hoito, suojaava mekaaninen ventilaatio ja lääkehoito, kuten systeeminen infektio, trauma, sokki, palovamma, akuutti vaikea haimatulehdus ja muut yleiset ARDS:n syyt.

On välttämätöntä hallita ensisijaista sairautta ja hallita sen aiheuttamaa systeemistä hallitsematonta tulehdusvastetta ARDS:n ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi. ARDS:n hoidossa pääsairauden aktiivisen hoidon lisäksi hengitystukitekniikka on pääasiallinen hoitomuoto, jolla pyritään korjaamaan vaikeasti hoidettavaa hypoksemiaa, ehkäisemään alveolaaristen kollapsia, vähentämään keuhkopöhön astetta, parantamaan hapetusindeksiä ja vähentämään hengitysteitä. lihasten väsymys. Edellä mainittujen hoitokeinojen lisäksi tehokas lääketerapeuttinen interventio tulee suorittaa varhaisessa vaiheessa. Hengityslaitteen riippuvuuden vähentäminen on avain eloonjäämisasteen parantamiseen. ARDS:n farmakoterapia sisältää anti-inflammatorisen lääkehoidon (kuten glukokortikoidit), antioksidanttihoidon N-asetyylikysteiinille ja alveolaarisen pinta-aktiivisen aineen korvaushoidon.

Kantasolut ovat eräänlaisia ​​erilaistumattomia soluja, joita esiintyy alkion tai aikuisen kudoksissa ja joilla on potentiaalia uusiutumaan replikaatioon ja monisuuntaiseen erilaistumiseen. Mesenkymaaliset kantasolut (MSC) ovat yleisimmin käytettyjä kantasoluja perus- ja kliinisissä tutkimuksissa. Kirjallisuusraporttien mukaan MSC:illä on kyky siirtyä vaurioituneisiin kudoksiin ja korjata vaurioituneita kudoksia monisuuntaisen erilaistumispotentiaalinsa kautta in vivo. Parakriinimekanisminsa kautta MSC:t voivat myös parantaa paikallista mikroympäristöä, tukea ja edistää endogeenisten kantasolujen regeneraatiota ja erilaistumista, toimia anti-inflammatorisessa roolissa ja säätelee immuniteettia. Ihmisen napanuora katsotaan lääkejätteeksi, ja ihmisen napanuoran mesenkymaalisten kantasolujen kerääminen ei ole invasiivista, joten hUC-MSC-solujen hankkimisessa ei ole lääketieteellisiä eettisiä ongelmia. Muiden kudosperäisten MSC-solujen tavoin hUC-MSC:illä on ainutlaatuinen itsensä uusiutumiskyky ja monidifferentioitumispotentiaali, kuten kyky erilaistua rasva-, luu-, rusto-, hermo- ja maksasoluiksi. MSC:iden kliinisistä tutkimuksista ARDS:n hoidossa on raportoitu. Yhden keskuksen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu vaiheen I kliininen tutkimus raportoi allogeenisten rasvaperäisten MSC-solujen suonensisäisen injektion turvallisuudesta ARDS:n hoidossa, ja tulokset osoittivat, että MSC:t olivat turvallisia eivätkä kasvaimia aiheuttavia. Toinen monikeskustutkimusvaiheen I kliininen tutkimus raportoi luuytimestä peräisin olevien MSC-solujen eri annosten turvallisuuden ARDS:n hoidossa. Tämän perusteella vaiheen II kliininen tutkimus osoitti, että MSC:t paransivat ARDS-potilaiden hapetusindeksiä. Tapausraportti raportoi, että kahdella potilaalla, joilla oli vaikea refraktorinen ARDS, hengitysvaikeudet, hemodynaamiset häiriöt ja useiden elinten vajaatoiminta paranivat MSC-hoidon jälkeen, mikä saattaa liittyä tulehdusmerkkiaineiden vähenemiseen veressä. HUC-MSC-kantasolulääkkeiden kehityksellä on tärkeä kliininen sovellusarvo. Tällä hetkellä ihmisen napanuoran mesenkymaalisella kantasoluinjektiolla on saatu päätökseen keuhkovaurion farmakodynamiikkatesti, 4 viikon toistuva annostelu rotille 8 viikon ajan, 4 viikon toistuva annostelu rotille 8 viikon ajan, 4 viikon toistuva antaminen reesusapinoilla 8 viikon ajan ja 4 viikon toistuva annostelu reesusapinoilla 8 viikon ajan Viikon toipumistoksisuustesti, toksisen biomääritysmenetelmän siirto ja validointi (qPCR-menetelmä), in vitro tuumorigeneesitesti (pehmeä AGAR-kloonausmenetelmä), in vivo tuumorigeneesikoe paljailla hiirillä (ei-GLP), in vitro -hemolyysitesti (kaniinin veri), kudosten jakautumistesti rotilla, keskushermoston turvallisuusfarmakologinen testi rotilla. Yhteenvetona voidaan todeta, että ihmisen napanuoran mesenkymaalisten kantasolujen hoidolla on laaja turvallisuusikkuna, ja prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä tuote on turvallinen ja tehokas; Sponsorit ja tutkijat uskovat, että MSC-siirto voi parantaa ARDS:n kliinisiä oireita.

Tässä tutkimuksessa otettiin pääosin käyttöön kliinisen tutkimuksen suunnittelu, jossa oli monikeskus, yksihaarainen, kerta-annos, annoksen lisäys + annoksen jatkaminen. "3+3" annoksen lisäysmalli otettiin käyttöön 3 ennalta asetetussa annosryhmässä pieniannoksista suuriannoksisiin ryhmiin, ja kuhunkin annosryhmään sisällytettiin 3-6 henkilöä, jotka saavat vastaavan annoksen. Kun kaikki tutkittavat kussakin annosryhmässä ovat suorittaneet 2 viikon (14 päivän) DLT-turvallisuustarkkailujakson, tutkijan ja toimeksiantajan on neuvoteltava, siirrytäänkö seuraavaan annosryhmään asiaankuuluvien turvallisuustietojen perusteella.

Haittatapahtumat (AE): Kaikki haittatapahtumat, jotka ilmenevät sen jälkeen, kun kliinisen kokeen kohde on saanut tutkimuslääkkeen, mutta selvää syy-yhteyttä tutkimuslääkkeeseen ei voida päätellä. Haittatapahtumat voivat olla oireita, merkkejä, sairauksia tai poikkeavuuksia laboratoriotesteissä, ja niitä voivat olla seuraavat:

1. Aiemman (ennen kliiniseen tutkimukseen osallistumista) sairauden/sairauden paheneminen (mukaan lukien oireiden, merkkien ja laboratorioarvojen poikkeavuuksien paheneminen).
2. Mikä tahansa äskettäin ilmennyt haittatapahtuma: Mikä tahansa uusi haitallinen sairaus (mukaan lukien oireet, merkit ja äskettäin diagnosoidut sairaudet).
3. Epänormaalit kliinisesti merkittävät laboratorioarvot tai tulokset, jotka eivät johdu samanaikaisesta sairaudesta.

Haittavaikutus (ADR) : Mikä tahansa haitallinen tai tahaton reaktio, joka saattaa liittyä tutkittavaan lääkkeeseen kliinisen tutkimuksen aikana. Tutkimuslääkevalmisteen ja haittavaikutuksen välillä on ainakin yksi kohtuullinen syy-yhteys, eli yhteyttä ei voida sulkea pois.

Haittavaikutuksia seurataan koko tutkimuksen ajan, ja tutkijan vastuulla on tallentaa kaikki tutkimuksen aikana havaitut tapahtumat. Tutkimuksessa tulee kirjata kaikki haitalliset lääketieteelliset tapahtumat, riippumatta niiden vakavuudesta ja syy-yhteydestä tutkimuslääkkeeseen, ensimmäisestä annostelusta seurannan loppuun asti, ja tutkijan tulee kirjata ne CRF:n asianmukaiselle AE-sivulle.