Sikkerhed og tolerance for mesenkymale navlestrengsstamceller hos patienter med akut respiratorisk distress-syndrom

Akut respiratory distress syndrome (ARDS) refererer til forskellige patogene faktorer, der fører til overdreven aktivering af lungen eller endda hele kroppens inflammatoriske respons, som manifesteres ved ødelæggelse af lungeepitel og vaskulært endotel, fald i alveolær clearance og forekomst af ikke-kardiogent lungeødem. Ifølge en international undersøgelse, der involverede 29144 patienter, er 10 % af patienterne på intensivafdelingen ARDS-patienter, 23 % af patienterne med mekanisk ventilation lider af ARDS, og dødsfaldet for ARDS varierer fra 35 % til 46 %. På nuværende tidspunkt omfatter behandlingen af ​​ARDS primær sygdomsbehandling, beskyttende mekanisk ventilation og lægemiddelbehandling, såsom systemisk infektion, traumer, shock, forbrænding, akut alvorlig pancreatitis og andre almindelige årsager til ARDS.

Det er nødvendigt at kontrollere den primære sygdom og kontrollere det systemiske ukontrollerede inflammatoriske respons induceret af den for at forebygge og behandle ARDS. I behandlingen af ​​ARDS er respiratorisk støtteteknologi den primære behandlingsmetode, udover aktiv behandling af den primære sygdom, som har til formål at korrigere intraktabel hypoxæmi, forhindre alveolært kollaps, reducere graden af ​​lungeødem, forbedre iltningsindekset og reducere respiratorisk muskeltræthed. Ud over de ovennævnte behandlingsmidler bør effektiv lægemiddelterapeutisk intervention udføres tidligt. Reduktion af ventilatorafhængighed er nøglen til at forbedre overlevelsesraten. Farmakoterapi til ARDS omfatter anti-inflammatorisk lægemiddelterapi (såsom glukokortikoider), antioxidantterapi for N-acetylcystein og alveolær overfladeaktivt substitutionsterapi.

Stamceller er en slags udifferentierede celler, der eksisterer i embryonale eller voksne væv og har potentialet til selvfornyelsesreplikation og multidirektionel differentiering. mesenkymale stamceller (MSC'er) er de mest udbredte stamceller i grundlæggende og klinisk forskning. Ifølge litteraturrapporter har MSC'er evnen til at migrere til beskadiget væv og reparere beskadiget væv gennem deres multidirektionelle differentieringspotentiale in vivo. Gennem sin parakrine mekanisme kan MSC'er også forbedre det lokale mikromiljø, støtte og fremme regenerering og differentiering af endogene stamceller, spille en anti-inflammatorisk rolle og regulere immunitet. Menneskelig navlestreng betragtes som medicinsk affald, og indsamlingen af ​​humane navlestrengs mesenkymale stamceller er ikke-invasiv, så der er ingen medicinske etiske problemer med at opnå hUC-MSC'er. I lighed med andre vævs-afledte MSC'er har hUC-MSC'er unik selvfornyelsesevne og multidifferentieringspotentiale, såsom evnen til at differentiere til fedt-, knogle-, brusk-, nerve- og leverceller. Kliniske forsøg med MSC'er til behandling af ARDS er blevet rapporteret. Et enkeltcenter, randomiseret, dobbeltblindet fase I klinisk forsøg rapporterede sikkerheden ved intravenøs injektion af allogene fedtafledte MSC'er i behandlingen af ​​ARDS, og resultaterne viste, at MSC'er var sikre og ikke-tumorigene. Et andet multicenter fase I klinisk forsøg rapporterede sikkerheden ved forskellige doser af MSC'er afledt af knoglemarv i behandlingen af ​​ARDS. Baseret på dette viste fase II et klinisk forsøg, at MSC'er forbedrede iltningsindekset for ARDS-patienter. En case-rapport rapporterede, at 2 patienter med svær refraktær ARDS viste forbedring i åndedrætsbesvær, hæmodynamisk forstyrrelse og multipel organsvigt efter at have modtaget MSC-behandling, hvilket kan være relateret til reduktionen af ​​inflammatoriske markører i blodet. Udviklingen af ​​hUC-MSCs stamcellemedicin har vigtig klinisk anvendelsesværdi. På nuværende tidspunkt har den humane navlestrengs mesenchymale stamcelle-injektion afsluttet den farmakodynamiske test af lungeskade, den 4-ugers gentagne administration i rotter i 8 uger, den 4-ugers gentagne administration i rotter i 8 uger, den 4-ugers gentagne administration. i rhesusaber i 8 uger og 4 ugers gentagne administration i rhesusaber i 8 uger Uge-restitutionstoksicitetstest, overførsel og validering af toksisk bioassay-metode (qPCR-metode), in vitro tumorigenesetest (blød AGAR-kloningsmetode), in vivo tumorgenesetest i nøgne mus (ikke-GLP), in vitro hæmolysetest (kaninblod), vævsfordelingsundersøgelse hos rotter, sikkerhedsfarmakologisk test af centralnervesystemet hos rotter. Sammenfattende har behandlingen af ​​humane navlestrengs mesenkymale stamceller et bredt sikkerhedsvindue, og prækliniske undersøgelser har vist, at dette produkt er sikkert og effektivt; Sponsorerne og efterforskerne mener, at MSC-transplantation kan forbedre de kliniske symptomer på ARDS.

Det kliniske forsøgsdesign med multicenter, enkeltarms-, enkeltadministration, dosisforøgelse + dosisforlængelse blev hovedsageligt anvendt i denne undersøgelse. "3+3"-dosisstigningsdesignet blev vedtaget i 3 forudindstillede dosisgrupper, fra lavdosisgruppe til højdosisgruppe, og 3-6 forsøgspersoner blev inkluderet i hver dosisgruppe. Modtag en tilsvarende dosis. Når alle forsøgspersoner i hver dosisgruppe har gennemført den 2-ugers (14-dages) DLT-sikkerhedsobservationsperiode, vil det være op til investigator og sponsor at diskutere, om der skal fortsættes til næste dosisgruppe baseret på relevante sikkerhedsdata.

Uønskede hændelser (AE): Alle uønskede medicinske hændelser, der opstår, efter at en klinisk forsøgsperson har modtaget forsøgslægemidlet, men der kan ikke udledes en klar årsagssammenhæng med forsøgslægemidlet. Uønskede hændelser kan være symptomer, tegn, sygdomme eller abnormiteter i laboratorietests og omfatter følgende:

1. En forværring af den allerede eksisterende (før indtræden i det kliniske forsøg) medicinske tilstand/sygdom (herunder en forværring af symptomer, tegn, laboratorieabnormiteter).
2. Enhver nyopstået uønsket hændelse: Enhver nyopstået uønsket medicinsk tilstand (inklusive symptomer, tegn og nyligt diagnosticerede sygdomme).
3. Unormale klinisk signifikante laboratorietestværdier eller resultater, der ikke er forårsaget af samtidig sygdom.

Bivirkninger (ADR) : Enhver skadelig eller utilsigtet reaktion, der kan være forbundet med forsøgslægemidlet under et klinisk forsøg. Der er mindst én rimelig mulighed for en årsagssammenhæng mellem forsøgslægemidlet og bivirkningen, dvs. en sammenhæng kan ikke udelukkes.

Uønskede hændelser overvåges under hele forsøget, og det er investigatorens ansvar at registrere alle symptomer observeret under forsøget. Forsøget bør registrere alle uønskede medicinske hændelser, uanset sværhedsgrad og årsagssammenhæng med forsøgslægemidlet, fra tidspunktet for den indledende dosering til slutningen af ​​opfølgningen, og investigator bør registrere dem på den relevante AE-side i CRF.